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继PD-1/PD-L1疗法在实体瘤领域取得胜利之后，大量的免疫检查点被应用于临床进行肿瘤疾病治疗。然而肿瘤组织浸润的调节性T细胞（Treg）由于能促进自身耐受的机制促进形成肿瘤内的免疫抑制环境，使得这类治疗效果大打折扣。
为解决这一问题，临床上多次尝试特异性靶向或清除肿瘤微环境中的Treg细胞，但一直未取得成功。大量研究表明，CCR8的高表达与多种癌症有关，其中包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、转移性脑癌和转移性肝癌等，特别是人们发现从乳腺癌分离的Tregs细胞上存在高表达水平的CCR8。因此，CCR8成为近年来引发关注的新的重要肿瘤免疫靶点。
CCR8是一种在肿瘤浸润的调节性T 细胞（Treg）上特异性高表达的趋化因子受体，在Th2细胞和肿瘤细胞也均有表达；然而在外周血Treg或正常组织上基本不表达。
CCR8参与Treg和Th2细胞向炎症和肿瘤部位的募集， 其高表达与多种癌症相关，包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、转移性脑癌、转移性肝癌等，被认为是肿瘤部位Treg的潜在特异性标记物，是极具潜力的肿瘤免疫靶点。
开发CCR8靶向性的单克隆抗体药物则有望特异性地抑制肿瘤部位的Treg的功能，有助于癌症治疗。
CCR8属于GPCR类蛋白，由355个氨基酸构成了七次跨膜的结构，是趋化因子受体亚家族的成员。人体内CCR8有四种配体：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18，而小鼠只有三种：CCL1、CCL8和CCL16。CCL1 是CCR8的主要配体，且CCR8 是目前已知 CCL1 的唯一受体。
CCR8 与其配体的相互作用参与了多种肿瘤的发展进程及介导了肿瘤的免疫逃逸。
CCR8是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，也是CC类趋化因子CCL1的唯一已知受体。CCL1是一种由T淋巴细胞，单核细胞等分泌的小分子糖蛋白，CCL1被释放到肿瘤微环境中后，一方面可以激活肿瘤细胞上的CCR8受体，实现癌细胞的增殖、迁移和凋亡抵抗，因此药物研发可以通过阻断CCL1/CCR8途径来增强抗肿瘤免疫作用。
另一方面，CCL1可以募集Treg细胞到肿瘤生态位，并导致CD4+T细胞转化为Treg。因此CCR8 治疗性抗体的作用机理除了单纯的功能阻断，也可通过 ADCC 效应耗竭肿瘤浸润的 FOXp3+ CCR8+ Treg细胞，以增强抗肿瘤免疫。
目前，全球范围内尚无 CCR8 靶点药物获批上市。其中，百时美施贵宝的 BMS-986340、盐野义制药的 S-531011 以及礼新医药的 LM-108 研发进度相对领先。其他处于在研状态的 CCR8 靶向药达到数十款， CCR8 赛道的竞争十分激烈。
BMS-986340是全球第一款开展临床试验的CCR8靶向性单克隆抗体，通过去岩藻糖基化增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。2021年5月，百时美施贵宝启动了一项I/Ⅱ期临床研究，旨在评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。
LM-108是礼新医药自主研发的靶向CCR8的单抗，能够通过ADCC特异性清除肿瘤Treg细胞来调节肿瘤微环境，同时不影响外周Treg。目前LM-108正在进行两项临床试验，一项为2022年3月开始的临床Ⅱ期试验，旨在评估LM-108作为单药或与抗PD-1抗体联合使用的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，预计将在2024年6月完成试验。另一项为2022年4月在美国开展的一项II期临床试验，旨在评估LM-108作为单药或与Pembrolizumab联合治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。
S-531011是Shionogi开发的新型抗人IgG1抗体，在肿瘤浸润Tregs中选择性表达，对表达CC-+R8的细胞具有体外抗体依赖性细胞毒性，并对CCL1-CCR8信号通路具有中和活性。动物和体外实验显示，小鼠静脉注射S-531011可显著减少肿瘤浸润性CCR8+ Tregs，并显著抑制肿瘤生长。此外，S-531011与抗小鼠PD-1抗体的联合治疗显示出比单药治疗更强的抗肿瘤作用，且没有任何明显的副作用。
来源：北京大学肿瘤医院消化内科
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