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BRCA1/2突变导致的DNA损伤修复（DDR）缺乏亚型的胰腺导管腺癌（PDAC）具有良好的预后，对铂类似物和PARP抑制剂——奥拉帕利敏感。约10%~20%的PDAC患者存在DDR遗传改变，而无生殖细胞系BRCA突变。这类患者被定义为BRCAness。因此，确定该群体的临床表型、分子基础以及PARP抑制剂的有效性成为可能。
近日，《美国医学会杂志肿瘤分刊》（JAMA Oncol）发布了一篇名为“Olaparib Monotherapy for Previously Treated Pancreatic Cancer With DNA Damage Repair Genetic Alterations Other Than Germline BRCA VariantsFindings From 2 Phase 2 Nonrandomized Clinical Trials”的文章，探讨了聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利单一治疗对BRCAness的治疗效果。
研究详情
2016年11月11日~2018年10月2日，在以色列和美国得克萨斯州的46例患者中进行了两组平行的Ⅱ期非随机临床试验。
入组患者情况
已接受过1种或多种系统治疗的晚期PDAC，ECOG临床状态评分0~1级，无生殖细胞系BRCA1/2突变。
46例患者中，26例为女性（57%），平均年龄65.5岁。
本研究中的BRCAness被定义为已知DDR遗传改变（DDR-GAs），具有BRCA相关肿瘤的个人史或家族史（无DDR-GAs），或免疫组织化学确认的ATM蛋白缺失。
46例入组患者中，24例患者具有DDR表型（DDR-GAs），17例存在无DDR-GAs的BRCA相关肿瘤家族史，5例有免疫组织化学确认的ATM蛋白缺失。
DDR-GAs患者包括ATM（n=14）、PALB2（n=2）、ARID1A（n=3）、BRCA体细胞系突变（n=1）、PTEN（n=1）、RAD51（n=1）、CCNE（n=1）和FANCB（n=2）。
研究结果及结论
研究结果
奥拉帕利组的中位治疗时间为3.0个月（四分位数范围，1.8~6.4个月）。
常见的毒性反应是1~2级贫血、疲劳、厌食和恶心。
有1例患者经确认为部分缓解（PR，2%)，33例患者出现了疾病稳定（SD，72%），其中11例（24%）经历了超过4个月的SD状态，12例患者疾病进展（26%）。经确认为PR的患者的反应持续时间为3.9个月。
中位PFS期为3.7个月（95%CI 2.9~5.7个月），其中，DDR-GAs患者的中位PFS期为5.7个月（95%CI 3.6~8.8个月），得到显著性延长（P=0.008）；铂敏感的PDAC患者的中位PFS期为4.1个月（95%CI，3.6~7.8个月），同样得到显著性延长（P=0.01）。
本研究估计的中位OS期为9.9个月（95%CI，7.6~16.1个月），在预先指定的DDR-GAs队列的中位OS期为13.6个月（95%CI，9.69个月-未达到）。
研究结论
PDAC中定义的BRCAness表型可能仅限于存在DDR-GAs的患者。
在本项Ⅱ期非随机临床试验中，奥拉帕利在晚期、铂敏感、存在DDR-GAs的PDAC患者中耐受性良好，抗肿瘤活性有限。
以上结论提示，PDAC中某个亚组的患者可能存在潜在的治疗机会。
中国医学论坛报 王淳编译
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