李志勇教授

南方医科大学南方医院

IDH突变主要从代谢、表观遗传和细胞演化这三个层面驱动胶质瘤的发生。IDH1和IDH2基因编码的异柠檬酸脱氢酶，在正常生理状态下催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸，同时将NADP+还原为NADPH。然而，当IDH1或IDH2的催化位点发生特定突变（最常见的是IDH1 R132H和IDH2 R172K），突变酶获得新的催化活性，能够将α-酮戊二酸异常还原为D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）。在IDH突变型胶质瘤中，D-2-HG可在细胞内蓄积至毫摩尔级别，较正常脑组织升高约10至100倍。D-2-HG和α-酮戊二酸在结构上高度相似，因此能够竞争性地抑制一系列α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的活性，其中包括TET家族的DNA去甲基化酶和KDM家族的组蛋白去甲基化酶。这种抑制直接导致DNA和组蛋白甲基化状态的异常累积，重塑细胞的表观遗传景观。具体而言，D-2-HG抑制TET酶后，DNA的5-羟甲基胞嘧啶水平下降，CpG岛出现广泛的高甲基化，形成所谓的胶质瘤CpG岛甲基化表型（G-CIMP）。

但表观遗传紊乱本身并不足以解释肿瘤的发生。关键在于，这种表观遗传重编程如何改变了细胞的演化走向。D-2-HG介导的高甲基化状态会阻断神经胶质前体细胞的正常分化程序，使细胞停滞在未分化的、具有持续增殖潜能的祖细胞状态。从这个角度来看，IDH突变的作用不仅仅是制造表观遗传混乱，更精确地说，它是通过表观遗传机制“锁定”了细胞的命运选择。即在肿瘤演进的最早期，就为后续的恶性转化创造了细胞层面的条件。这也解释了为什么IDH突变被认为是胶质瘤发生的早期驱动事件，它先于TP53突变、1p/19q共缺失等后续分子事件出现。

值得强调的是，IDH突变型胶质瘤的演进呈现出明确的阶段性特征，而这一特征直接决定了治疗策略的选择。在肿瘤发生的早期阶段，IDH突变是核心驱动事件，肿瘤的恶性表型主要依赖于2-HG介导的表观遗传重编程。此时肿瘤通常表现为低级别胶质瘤，生长相对缓慢，且对IDH通路的依赖程度最高。在这一阶段，使用药物伏昔尼布（Vorasidenib）可以抑制突变IDH酶活性、降低2-HG水平，从源头纠正异常的表观遗传状态，就足以有效控制肿瘤进展。随着肿瘤的持续演进，TP53、ATRX、CDKN2A/B、PDGFRA等后续驱动突变逐步累积，肿瘤的演进将不再由单一通路主导，而是呈现出多通路协同驱动的复杂格局，因此单纯靶向IDH通路可能难以实现充分的疾病控制，需要联合放化疗等其他治疗手段进行综合干预。这一演进规律揭示了一个关键的治疗窗口：在肿瘤仍以表观遗传驱动为主的早期阶段，尽早启动伏昔尼布干预，有可能将肿瘤“锁定”在低级别状态，延缓甚至阻断其向高级别转化的进程。一旦后续其他突变出现、肿瘤演进为基因驱动为主的高级别阶段，治疗的难度和复杂性都将大幅增加。

这一机制的阐明，对IDH突变型胶质瘤的精准诊疗具有多重意义。首先，它确立了IDH突变作为治疗靶点的生物学合理性。既然D-2-HG是驱动肿瘤发生的核心代谢物，那么通过抑制突变IDH酶活性来降低D-2-HG水平，就应当能够干预肿瘤的演进轨迹。其次，它解释了为什么IDH突变型胶质瘤具有相对较好的预后和独特的临床特征：这类肿瘤的生长相对缓慢，与D-2-HG介导的代谢重编程和分化阻滞有关。第三，它直接催生了以伏昔尼布为代表的IDH抑制剂。这类药物通过精准抑制突变IDH酶活性、降低D-2-HG水平，从源头干预肿瘤的异常代谢和表观遗传紊乱，引导肿瘤细胞重新走向分化。INDIGO研究的成功，正是这一机制从基础发现到临床转化的完整验证。

李志勇教授

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2026年发布的《星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤（IDH突变型胶质瘤）诊疗及全程管理专家共识》（以下简称共识），是我国首部聚焦IDH突变型胶质瘤全程管理的专家共识，标志着我国IDH突变型胶质瘤的诊疗从碎片化的经验决策，走向了系统化的全程管理。诊断层面，共识将整合诊断确立为金标准，强调IDH1/2突变状态、1p/19q共缺失以及ATRX、CDKN2A/B等关键分子标志物的联合检测。IDH1/2突变联合1p/19q共缺失是少突胶质细胞瘤预后良好的关键标志，而无1p/19q共缺失且伴有ATRX/TP53突变则提示更具侵袭性的生物学行为。共识推荐对疑似IDH突变型胶质瘤患者同步开展病理和基因检测，避免因检测不完整导致的误诊或治疗不足。

治疗层面，共识的核心推荐是将IDH抑制剂（首选伏昔尼布）作为2级和3级IDH突变型胶质瘤患者术后治疗的A级推荐，同时也推荐用于复发/进展患者。共识特别指出，术后或活检后存在可治疗靶点的患者，可尽早启动靶向治疗；术后尽早使用IDH抑制剂可从表观遗传层面延缓肿瘤进展。这一推荐实质上回应了长期困扰临床的“观察等待”困境：对于术后残留或复发的非增强型2级胶质瘤患者，靶向治疗提供了一条在观察和放化疗之间的新路径。共识还强调IDH抑制剂是该类疾病的基石性靶向治疗策略，这一定位的确立，意味着靶向治疗不再被视为传统治疗之外的补充选项，而是IDH突变型胶质瘤标准治疗框架中的核心组成部分。

全程管理层面，共识提出了从诊断到治疗的闭环管理理念。手术方面，明确了不同分级肿瘤的切除范围建议；术后管理方面，根据分子分型和风险分层制定个体化的观察或治疗策略；随访方面，强调结合影像学和分子监测进行动态评估。这种全程管理的框架，对于好发于青壮年、生存期较长的IDH突变胶质瘤患者而言尤为重要：治疗的目标不仅是延长生存，更是维持认知功能、保留社会角色、实现有质量的长期生存。

值得关注的是，靶向治疗时代临床路径的有序推进，需要把握三个关键环节。第一，分子检测的规范化是临床路径推进的前提。IDH突变状态是决定患者能否从靶向治疗中获益的核心依据，但目前各地检测能力仍不均衡。共识推荐采用免疫组化初筛IDH1 R132H、对阴性病例进行基因测序复核的策略，同时将CDKN2A/2B等分级相关标志物纳入常规检测流程。只有确保每一位患者都能获得准确的整合诊断，靶向治疗的精准筛选才有可能实现。第二，治疗时机的把握需要基于分子分型和风险分层的综合判断。对于分子特征符合低风险标准的2级患者，可以更有信心地考虑推迟放化疗，以靶向治疗作为术后管理的核心策略；对于存在CDK4扩增等高风险分子特征的患者，则需要更积极的综合治疗策略。共识强调的可治疗靶点尽早干预原则，提示我们在临床实践中应当将靶向治疗前移，而非将其作为传统治疗失败后的最后选择。第三，多学科协作需要从会诊形式走向贯穿全病程的连续模式。IDH突变型胶质瘤的诊疗涉及神经外科、病理科、放疗科、康复科、肿瘤内科等多个学科，每一个环节都关系到患者的最终获益。共识的落地，需要各级医疗机构建立起常态化的MDT机制，将分子分型指导下的分层管理、靶向治疗的启动和监测、长期随访和生活质量评估有机衔接。

从更宏观的视角来看，这部共识的发布不仅仅是临床路径的规范化，更体现了一种诊疗理念的转变：从“一刀切”的治疗模式，走向基于分子特征的个体化全程管理。随着更多中国人群真实世界数据的积累和联合治疗策略的探索，我们有理由期待IDH突变型胶质瘤的临床路径能够持续优化，让精准治疗真正惠及每一位患者。