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局晚期不可切除NSCLC：
探索免疫治疗优化策略
PACIFIC研究将免疫治疗引入局晚期NSCLC患者管理，改变了不可手术III期NSCLC治疗格局。2021美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上更新的PACIFIC研究5年总生存期（OS）结果[1]，进一步夯实了免疫巩固治疗的长生存获益[中位OS：47.5个月 vs 29.1个月，HR=0.72；中位无进展生存期（PFS）：16.9个月 vs 5.6个月，HR=0.55）]。2021 WCLC，一项来自新加坡的研究（n=92）[2]显示，PACIFIC模式在真实世界中同样可以降低疾病进展和死亡风险，降低患者局部复发率（中位OS：未达到 vs 21.6个月，HR=0.32；中位PFS：22.7个月 vs 8.9个月，HR=0.64；3年局部复发率：15.7% vs 32.3%，P=0.142；3年远处复发率：45.7% vs 56.4%，P=0.60）。
针对方案安全性的真实世界研究[3]提示，接受PACIFIC模式治疗的患者≥2级肺炎的发生率高于既往临床试验，方案安全性有待进一步提高。针对驱动基因阳性患者，一项基于欧美人群的研究[4]显示，除KRAS突变外，免疫巩固治疗对驱动基因阳性的III期不可切除NSCLC患者临床获益有限。
GEMSTONE-301研究在PACIFIC研究基础上，纳入了序贯放化疗患者并排除了EGFR和ALK突变，探索了更符合中国患者的治疗方案。2年数据[5]显示，与单纯放化疗相比，免疫巩固治疗用于同步或序贯放化疗后未进展的不可切除III期NSCLC，可改善OS和PFS获益（中位OS：未达到 vs 24.1个月；2年OS率：78.0% vs 50.7%，HR=0.44；中位PFS：9.0个月 vs 5.8个月，HR=0.64），安全性符合预期。
SKYSCRAPER-03研究和KEYLYNK-012研究分别评估了在不可切除III期NSCLC中，PD-L1抑制剂联合TIGIT抑制剂以及PD-1抑制剂同步放化疗+序贯PD-1抑制剂联合/不联合PARP抑制剂 vs PACIFIC模式的疗效，期待相关数据公布。
早期可手术NSCLC新辅助治疗：
推进免疫治疗关口前移
CheckMate-816研究[6-7]显示，免疫联合化疗新辅助方案较传统化疗具有更高的病理缓解率和手术切除率[病理完全缓解（pCR）率：24.0% vs 2.2%，OR=13.94；主要病理缓解（MPR）率：36.9% vs 8.9%，OR=5.70；R0切除率：83% vs 78%）]。无事件生存（EFS）和OS数据尚未成熟，有待更多长期随访研究披露。
NADIM研究更新3年OS数据[8]，进一步证实了免疫新辅助治疗的长生存获益[意向性分析（ITT）人群：36个月和42个月PFS率均为69.6%；36个月和42个月OS率分别为81.86%和78.94%。遵循研究方案分析（PP）人群：36个月和42个月PFS率均为81.8%；36个月和42个月OS率分别为91.0%和87.3%）]。新辅助治疗后循环肿瘤DNA（ctDNA）清除有望成为免疫新辅助治疗的预后预测指标（P=0.072）。
此外，MK3475-223研究[9]展现了免疫新辅助在I-II期可切除NSCLC患者中的治疗潜力[n=26；MPR率和pCR率分别为27%和12%；2年OS率：93.3%；2年无复发生存期（RFS）率：92.3%，安全性良好]。另有多项小样本研究探索了不同免疫抑制剂新辅助联合方案在不同分期可切除NSCLC中的疗效和安全性。
早期可手术NSCLC辅助治疗：
书写免疫治疗新篇章
IMpower-010研究[10]显示，与最佳支持治疗方案相比，免疫辅助治疗显著改善PD-L1 TC≥1% II~IIIA期NSCLC患者（HR=0.66，P=0.004）和所有随机化II~IIIA期人群（HR=0.79，P=0.02）的无病生存期（DFS）。各组复发模式无明显差异，最佳支持治疗方案组复发后免疫治疗使用比例更高（35% vs 11%）。长期随访或有可能揭示复发模式和治疗选择的差异。亚组分析显示，在多数疾病分期、淋巴结转移状态、手术类型以及化疗方案的患者中，均观察到免疫辅助治疗的DFS获益。然而，亚组分析同样提示，在患者分期、手术方案、化疗方案选择上，免疫辅助治疗依然存在大量问题等待解答。
期待更多高质量、有针对性的临床研究结果发布，为探索NSCLC辅助治疗最佳模式带来启示。
小结
免疫治疗关口前移，早期和局晚期NSCLC治疗模式发生变革，层出不穷的治疗策略为患者带来了全新希望。然而，疾病的高度异质性以及手术的加入，使得早期和局晚期NSCLC的整体治疗方案变得十分复杂。优势人群、方案优化、疗效评估标准、长期免疫相关不良反应（irAE）风险管理都是早期和局晚期NSCLC精准治疗探索进程中需要应对的挑战。
专家观点
陈海泉 教授
医学博士、主任医师、教授、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任
胸部肿瘤多学科诊治组首席专家、肺癌防治中心主任
美国胸外科学会（AATS）会员
（2016-2017年）会员发展委员会委员
（2016-2018年）美国胸外科医师协会（STS）国际理事
欧洲胸外科医师协会（ESTS）会员
亚洲胸心血管外科协会（ASCVTS）理事
中国医师协会胸外科医师分会副会长
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委、食管癌专业委员会常委
中华医学会胸心血管外科学会委员
上海医学会胸外科分会副主委
上海市抗癌协会胸部肿瘤委员会主委
陈海泉教授：免疫疗法作为肿瘤治疗的利器，并非适用于所有患者。对于早期和局晚期NSCLC，在疾病分期分型以及手术和药物方案的选择上，依然存在大量问题亟待探索。对于外科医生而言，新辅助治疗在降低患者机体耐受性的同时也增加了部分病人的手术难度。尽管如此，如果最终证实新辅助免疫治疗能够为患者带来长生存获益，“虽万般险阻，吾示竞而往之”。
曾剑 教授
副主任医师，副教授，胸外科博士
中国科学院大学附属肿瘤医院胸部肿瘤外科副主任兼病区主任
中国医药教育协会胸外科专委会委员
浙江省医师协会胸外科分会微创专业委员会委员
浙江省转化医学学会青年委员
浙江省医师协会胸外科医师分会秘书
浙江省肿瘤微创外科联盟胸外科联盟秘书
浙江省医师协会胸外科分会基层胸外科规范诊疗学组委员兼秘书
曾剑教授：免疫治疗在围手术期NSCLC中取得的研究进展带给了我们巨大的想象空间，一系列创新策略让越来越多NSCLC患者燃起新希望。围手术期NSCLC免疫治疗未来探索方向主要有三方面：优选免疫治疗适用人群、优化药物和手术方案以及完善替代终点指标。这可能需要打破放化疗时代的传统思维方式，在细分领域探索、建立更贴合中国患者的治疗策略和评估体系。
参考文献：
1.David R. et al. 2021 ASCO. Abstract 8511.
2.Li Z, et al. 2021 WCLC. #P28.01.
3.Hanayneh W, et al. 2021 WCLC. #P28.04.
4.M. Riudavets Melia, et al. 2021 ESMO. 1172MO.
5.Y. Wu, et al. 2021 ESMO. LBA43.
6.Forde PM, et al. 2021 AACR. CT003.
7.Spicer J, et al. 2021 ASCO. Abstract 8503.
8.M. Provencio, et al. 2021 WCLC. #OA20.01.
9.Jair Bar, et al. 2021 WCLC. #OA11.01.
10.Altorki N, et al. 2021 WCLC. #PL02.05.
审批号：MI-PD1-2139-CN
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