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本期我们将分享1例间断发热、咳嗽50天的71岁男性患者，患者曾行根治性肾输尿管全切除术，肺部CT提示肺部弥漫性、渗出性改变。外院痰培养提示近平滑念珠菌、嗜麦芽窄食单胞菌，患者发热的元凶是否就在其中？患者先后接受多种抗生素治疗仍发热，这又是为何？重新出发，病原体检查结果竟是……而难以纠正的低钠血症似乎暗示着真相出乎意料。让我们跟随成都市第一人民医院李文医生的分享以及四川大学华西医院申永春教授的点评，深入解读这一少见病例。
病例分享专家：
成都市第一人民医院呼吸与危重症医学科主治医师
四川省老年医学学会中西医结合专业委员会委员，四川省中医药发展促进会呼吸睡眠分会委员，四川省中医药学会肺系病专委会委员，四川省康复医学会呼吸专委会青年学组委，四川省医院协会整合医学分会委员，四川省预防医学会呼吸系统疾病防治分会委员，中国医药教育协会呼吸病运动康复分会副秘书长，中国医药教育协会呼吸病运动康复分会委员，成都市医学会第十届理事会呼吸专科分会青年委员会委员，四川省第四批老中医药专家学术经验继承工作继承人
擅长肺血管疾病的诊治，主持及参与多项省级及国家级研究项目，发表文章10余篇。
基本情况
General Information
患者男性，71岁，退休人员
主诉：间断发热咳嗽50天
现病史：50天前患者出现受凉后发热，伴畏寒、寒战，体温波动在38℃~40℃，热型无规律，使用布洛芬等退烧药可降至正常，伴咳嗽、咳白色黏痰，服用N-乙酰半胱氨酸600mg qd祛痰治疗、伴乏力、纳差、嗜睡、恶心、呕吐、腹泻，呕吐物为胃内容物，每日多次腹泻，为黄色稀水样便。
40天前，患者就诊于某三甲医院，经过血培养及纤维支气管镜取支气管肺泡灌洗液（BALF）送检、骨髓、自身免疫检查、肿瘤方面等检查，考虑：“双侧肺炎（近平滑念珠菌、嗜麦芽窄食单胞菌）”等，先后予哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢他啶、左氧氟沙星、卡泊芬净抗感染及其他对症支持等治疗1月余，患者仍有发热，体温高峰较前下降，波动于37.3℃~38.0℃之间，其余症状仍存在，患者于2022年1月12日自动出院。出院后病情无缓解，遂来我院。
自患病以来，患者精神状态差，进食少，大便如前述，小便无异常，体重2月来下降15kg。
既往史：高血压病史7年，既往口服“拉西地平片、酒石酸美托洛尔” 降血压，近两月未服用降压药，血压在85~110/40~60mmHg之间。2年前因“右上尿路上皮癌”于四川大学华西医院行“根治性肾输尿管全长切除术”，后分别于2020年7月、2021年2月因“膀胱肿瘤”于四川大学华西医院行“经尿道膀胱肿瘤电切术”。
查体：T 36.8℃ P 104次／分 R 21次／分 BP 124/78 mmHg 血氧饱和度（SpO2）90%（吸入气中的氧浓度分数 21%），神志清楚，精神差，慢性病容，全身浅表淋巴结未扪及肿大。心界正常，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音低，可闻及散在湿啰音。舟状腹，全腹柔软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，双肾未触及。双下肢无水肿。
辅助检查
Ancillary Test
常规检验
大便常规：多次正常。
小便常规：尿蛋白弱阳性。
凝血检查：D-D二聚体 1.24~4.13mg/L↑，余指标未见明显异常。
输血前9项：无异常。
肿瘤标志物：癌胚抗原 、癌抗原19-9（CA19-9）、烯醇化酶等正常，铁蛋白1029 ng/mL。
脑钠肽（BNP）：591~3618 ng/L↑。
心脏彩超及心电图：未见明显异常。
血常规：
生化、电解质、血气分析：
炎症指标：
病原学检查
血(1,3)-β-D葡聚糖试验（G试验）、血曲霉菌半乳甘露聚糖检测（GM试验）、结核分枝杆菌斑点试验（T-spot）、肥达试验：阴性。
BALF细菌、真菌培养：阴性。
痰涂片：未查到抗酸杆菌、真菌，极少革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌。
痰培养：少量近平滑念珠菌、嗜麦芽窄食单胞菌。
血培养：多次均阴性。
大便查艰难梭菌：未见明显异常。
病毒：弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒（TORCH）阴性，EB病毒IgM、DNA均阴性，人巨细胞病毒DNA阳性。
呼吸道病毒13项：阴性。
华支睾吸虫IgG、包虫抗体IgG、日本血吸虫IgG、恶性疟原虫抗原T1、疟原虫抗原T2：均阴性，大便寄生虫：阴性。
免疫学检验
自身免疫抗体谱及（抗中性粒细胞胞浆抗体）ANCA、淋巴细胞亚群比例、IgG4、血清蛋白电泳：基本正常。
细胞免疫：CD3 76%；CD4 52%↑，CD8 19%↓，CD3绝对数 463 ↓，CD4绝对数 317 ↓ ，CD8绝对数 120 ↓。
免疫球蛋白及补体：IgA 3160 mg/L↑，IgG 16.5 g/L↑，IgM 555 mg/L↓，IgE 283 IU/ml↑，C3 0.75 g/L↓，总IgE：401 IU/ml↑ 。
甲状腺功能8项：未见异常。
造血系统检验
骨穿骨髓涂片：未见异常细胞。
流式细胞术：可见部分幼稚阶段粒细胞。
影像学检查
血管超声：双上下肢静脉未见血栓，右侧头静脉前壁段可见部分血栓。
头部CT：颅内散在腔梗灶可能，脑萎缩，脑白质脱髓鞘病变；鼻窦炎。
腹部CT平扫及增强：1）右肾缺如，目前术区未见复发肿块影。2）左肾囊肿，左肾周间隙少许积液，肾周桥隔稍增厚。3）膀胱壁不均匀稍增厚，慢性炎症？4）扫及左侧髂骨低密度结节，边缘硬化，多系良性，请结合临床。
2021年11月30日 2021年12月20日
外院诊断
Pre-admission Diagnosis
1、双肺肺炎（近平滑念珠菌、嗜麦芽窄食单胞菌）
2、右侧头臂静脉前臂血栓形成
3、高血压病2级，很高危
4、电解质紊乱
5、低蛋白血症
6、右上尿路上皮癌并根治性肾输尿管全长切除术后
【请您决策】
Q1：患者反复发热，无规律，院外予以抗细菌、真菌治疗，疗效欠佳。引起患者发热的病因是（）
A：未被当前治疗方案覆盖的病原体感染
B：癌性发热
C：自身免疫性发热
D：其他
辅助检查
Ancillary Test
常规检验
血常规+C反应蛋白（CRP）：白细胞计数、中性粒细胞比例未见异常，高敏CRP 52.70 mg/L↑。
生化:钠133.7 mmol/L↓，钙2.02 mmol/L↓，磷0.50 mmol/L↓。
红细胞沉降率（ESR）：34 mm/h。
降钙素原（PCT）：0.31 ng/ml。
影像学检查
胸部CT（2022年1月20日）：
病原学检查
气管镜检查：双肺段以上支气管炎症。
Balf-NGS:
入院诊断
Admitting Diagnosis
巨细胞病毒性肺炎
治疗经过1
Treatment Process 1
根据临床表现、胸部CT及Balf-NGS，给予：
更昔洛韦150mg，每12小时1次；
N-乙酰半胱氨酸600mg，每天2次。
诊疗思考
Experience Of Diagnosis And Treatment
患者出现咳黏液症状时，可加用N-乙酰半胱氨酸祛痰治疗。N-乙酰半胱氨酸可以打断痰液中黏蛋白复合物二硫键，有效降低痰液黏度，便于痰液排出。痰液顺利排出后，可有效改善患者呼吸道症状，保持呼吸道通畅，预防感染加重或出现新发感染。
N-乙酰半胱氨酸不仅可有效稀释痰液，其还具有协同抗菌、抗炎、抗氧化、抗纤维化等多重功效，也被广泛用于细菌感染性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、特发性肺纤维化等多种疾病的治疗中，并得到国内外多部指南的一致推荐。
疗效评估1
Therapeutic Efficacy 1
临床表现：患者体温高峰较前下降，但仍每日发热，体温波动在37℃~38℃；呼吸道症状较前好转；仍有低热、腹泻、纳差、嗜睡、乏力。
治疗10天后，复查胸部CT：
不明原因发热的病因分析
Etiological Factor Of Fever of Unknown Origin
治疗经过回顾：
引起典型发热的部分疾病：
辅助检查：
病史特点：患者肿瘤基础疾病史、肾脏切除病史、感染病史，具有嗜睡、乏力、纳差、恶心、呕吐、腹泻、低血钠、低血压等临床表现，经抗细菌、真菌、病毒感染等治疗有效，但体温仍未能降至正常。
肾上腺功能不全伴发热患者的临床特点（可参见此文）：
【请您决策】
2、此次入院行抗病毒治疗，患者肺部CT及临床症状有所好转，但体温仍不能恢复至正常。最可能引起患者发热病因是（ ）【多选】
A、巨细胞病毒性肺炎
B、泌尿系肿瘤复发
C、艰难梭菌感染性肠炎
D、肾上腺皮质醇功能减退症
最后诊断
Final Diagnosis
1、巨细胞病毒性肺炎
2、肾上腺皮质醇功能减退症
3、高血压病
4、电解质紊乱
5、右上尿路上皮癌并根治性肾输尿管全长切除术后
治疗经过2
Treatment Process 2
泼尼松10mg，口服， 1天3次；逐渐减量至10mg早上、5mg 中午、5mg 晚上。
疗效评估2
Therapeutic Efficacy 2
患者近半年未再发热，精神明显好转；未再腹泻，体重增重10kg；血压升高，开始使用降压药
诊疗思考
Experience Of Diagnosis And Treatment
反复发热寻找病因时，需排查感染性疾病及自身免疫性疾病，还需警惕内分泌相关疾病。
反复低血压、低血钠时，需警惕肾上腺皮质功能减退。
重视病史采集在临床诊治中的作用。
申永春 教授
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科副主任、副教授
四川大学华西临床医学院临床医学博士
四川大学博士生导师
美国Mayo Clinic访问科学家
中华医学会呼吸病学分会基层学组委员
四川省抗癌学会肿瘤呼吸专委会常务委员
四川省呼吸专委会第二届青年委员会副主任委员
主持国家自然科学基金、四川省科技厅项目多项，发表论文多篇
专家点评
Review expert Introduction
临床医生在工作中经常会面对发热待诊的患者，如何有针对性地进行相关检查，如何进行鉴别诊断，仍是对临床医生基本功的考验。总体而言，发热可以大致分为感染性发热和非感染性发热。
在第1阶段的诊治过程中，结合患者的胸部CT影像学表现，围绕着感染性发热的病因，医疗团队进行了痰涂片、痰培养、血培养、G试验、GM试验，气管镜相关检查（BALF细菌、真菌培养等）、病毒相关检查（巨细胞病毒、呼吸道病毒13项筛查）等辅助检查，没有得到具有显著临床意义的相关发现。围绕着非感染性发热病因，医疗团队筛查了肿瘤、风湿免疫性疾病、ANCA相关血管炎、甲状腺功能等相关指标，也没有得到具备显著临床意义的结果。
在第1阶段治疗过程中，诊疗团队经验性使用了哌拉西林钠他唑巴坦钠、左氧氟沙星、卡泊芬净等抗细菌、抗真菌治疗，N-乙酰半胱氨酸祛痰治疗。采用N-乙酰半胱氨酸进行治疗，不仅可有效溶解黏稠痰液，改善患者咳痰症状；并且其还可抑制细菌黏附、减少生物被膜形成、减少成熟生物膜内细菌活力、促进已生成的生物被膜分解，从而与抗感染药物合用产生协同抗菌作用，利于患者体温尽快恢复至正常。
经第1阶段治疗后，患者虽然发热高峰有所下降，但是发热症状仍持续存在，发热病因仍然不明。
在第2阶段诊治过程中，患者积极配合治疗，再次完善气管镜检查及BALF-NGS，结果提示巨细胞病毒阳性。虽巨细胞病毒序列数不高，但在征得患者知情同意后，治疗团队予患者抗病毒治疗。
经第2阶段治疗后，胸部CT提示病灶有所吸收，但是患者体温仍不能恢复正常，诊治工作面临较大的挑战。
在抗感染方面，2个阶段的治疗已经实现了对细菌、真菌、病毒的全覆盖，效果仍然欠佳。在非感染性发热病因方面，尚未取得新的进展。医疗团队再次复习了患者的病史，注意到患者2年前因右上尿路上皮癌行根治性肾输尿管全长切除术。在总结资料、查阅文献的过程中，医疗团队注意到，引起发热待查的部分疾病中，肾上腺功能不全是导致发热的少见病因。因此，医疗团队进行相关的筛查，最终确认了患者存在肾上腺功能不全。行泼尼松治疗后，患者发热症状得到控制，一般情况好转，体温恢复正常，随访半年未再发热，基本上达到了成功治疗的目的。
在后续总结该例患者的诊治经历时，应该注意到对发热待查的患者，目前已经有相对明确的诊疗流程，围绕着感染性疾病和非感染性疾病进行筛查是常规流程。对于临床医生而言，在感染性疾病诊治流程不顺利时，一定要及时进行临床反思，全面总结患者临床特征，不放过任何一个临床细节，在抽丝剥茧中找到潜在有用的临床信息并进行相关的筛查，尽快明确引起发热的病因，为患者解除病痛。
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