作者  北京大学肿瘤医院  陈克能

引用本文：陈克能. 可切除局部进展期非小细胞肺癌—个体化全身治疗下的手术切除. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202108064

由于术前治疗易于看到治疗应答，间接推测生存，因此术后治疗以 DFS期 为主要研究终点。与Ⅳ期 NSCLC 易于得到生存数据相比，手术患者病变相对较早，肿瘤负荷相对较轻，术后存活时间相对较长，使得术后治疗的试验耗时较长、实施困难。因此，术前免疫治疗数据多于术后。

迄今，无论是较早时期的ⅠB 期、Ⅱ期临床试验，还是“高大上”的全球Ⅲ期多中心研究；无论是单臂数据，还是与化疗相比的研究；无论是单免疫，还是双免疫，抑或化疗+免疫，PCR/MPR 都远高于单纯化疗，其中化疗+免疫的 PCR/MPR 最好。本文将近期备受关注的全球多中心随机术前化疗+免疫对照术前化疗的Ⅲ期临床试验（CheckMate816 研究）的主要数据，和全球多中心随机术后化疗+免疫对照术后化疗的Ⅲ期临床试验（IMpower010 研究）的主要数据分享给同行，以供参考。

1.1   术前免疫治疗（CheckMate816 研究）

CheckMate816 研究是一项全球多中心随机开放的Ⅲ期临床研究，358 例可切除的 NSCLC 患者随机接受纳武利尤单抗+含铂双药化疗（免疫组）或含铂双药化疗（化疗组）。主要研究终点为 PCR 和无事件生存（EFS），次要终点包括总生存（OS）期、MPR，以及出现远处转移或死亡的时间。

意向性治疗（ITT）人群中免疫组和化疗组 PCR 分别为 24.0% 和 2.2%。以 PCR 评判，不论年龄、性别、种族、分期、鳞状细胞癌（鳞癌）与非鳞癌、PD-L1 表达高低、TMB 高低、化疗选择顺铂或卡铂，均是免疫组获益。

1.2   术后免疫治疗（IMpower010 研究）

由于术后治疗需要更长的时间，多数研究术后治疗的数据尚不成熟。仅有 IMpower010 研究见诸公开。IMpower010 是一项全球多中心随机开放的Ⅲ期研究。1 280 例完全切除的ⅠB（≥4 cm）～ⅢA 期 NSCLC 患者，术后接受至多 4 个周期含铂化疗，按 1∶1 随机分配，共 1 005 例随机，分别接受 16 个周期的阿替利珠单抗（PD-L1 组，1 200 mg/次，q3w）或最佳支持治疗（BSC 组）。主要研究终点为 DFS期，次要终点包括 OS，PD-L1 阳性肿瘤细胞（TC）≥1%、Ⅱ～ⅢA 期的 DFS，任何 PD-L1 表达的Ⅱ～ⅢA 期 DFS期，ITT 人群中ⅠB～ⅢA 期的 DFS期，ITT 人群 OS期。

与免疫治疗相反，术前诱导靶向治疗数据较少，诱导靶向治疗能否带来更多的治疗反应，能否真正引发肿瘤降期，提高 R0 切除率，最终转化为 OS 尚不得而知。

但术后辅助靶向治疗的数据已较为成熟。表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的 NSCLC 术后化疗改靶向治疗，已积累了很多数据，虽还有许多问题需研究，但辅助靶向取代化疗的大势已然形成。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）从 2004 年获批治疗 NSCLC，在晚期二线、一线获得成功的同时，一直在探讨其用于Ⅲ期 NSCLC 的围手术期治疗。

2013 年的 BR19 研究和 2015 年 RADIANT 研究均因未按 EGFR 突变筛选目标人群而宣告失败。2017 年以后由中国学者主导的在 EGFR 突变筛选基础上的 3 项术后辅助靶向治疗研究，即 ADJUVANT 研究、EVAN 研究、EVIDENCE 研究，和 1 项围手术期靶向治疗的研究均获成功。

但这几项研究因如下特点而遭些许质疑：

2.1   ADJUVANT研究

ADJUVANT 研究是一项针对 EGFR 突变型 NSCLC 多中心随机开放Ⅲ期临床试验。患者年龄 18～75 岁，R0 切除，Ⅱ～ⅢA 期，有 EGFR 突变。根据 N 分期和 EGFR 突变状态分层，1∶1 随机分为靶向组（吉非替尼，250 mg/d，24 个月）或 NP 组（长春瑞滨，第 1 d、8 d 25 mg/m2+顺铂第 1 d 75 mg/m2，q3w，4 周期）。主要研究终点为 DFS期，安全性研究包含至少服用一剂研究药物的所有随机患者。共筛选 483 例患者，其中 222 例被随机分组，靶向组、NP 组各 111 例。

第 1 次报道中位随访时间为 36.5 个月，靶向组和 NP 组的中位 DFS期 分别为 28.7 个月和 18.0 个月。靶向组 3 级 AE 是丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高。NP 组 3 级 AE 是中性粒细胞减少、白细胞减少和呕吐。靶向组严重 AE 发生率为 7%，NP 组 23%，无治疗相关死亡。认为与辅助化疗相比，辅助吉非替尼具有更好的 DFS期、低毒性和良好生活质量等优点。

2021 年 CTONG1104 研究更新数据，中位随访时间为 80 个月。靶向组和 NP 组的中位 OS 期分别为 75.5 个月和 62.8 个月，两组 5 年生存率分别为 53.2% 和 51.2%。靶向组和 NP 组分别有 68.4% 和 73.6% 的患者接受进展后治疗。与进展后无治疗相比，进展后靶向组 OS 显著延长。靶向组和 NP 组更新的 3 年 DFS 率和 5 年 DFS 率分别为 39.6% 和 32.5%，22.6% 和 23.2%。与标准化疗相比，吉非替尼辅助治疗在伴EGFR突变的 NSCLC中显著改善了患者的DFS期。虽然该 DFS期获益并没有转化为OS期显著获益，但与历史数据相比，靶向组患者的OS期更长。

2.2   EVAN研究

EVAN 研究是另一项由中国学者主导的多中心随机开放Ⅱ期临床研究，旨在比较ⅢA期 EGFR 突变阳性 NSCLC 在 R0 切除后靶向治疗（厄洛替尼，150 mg/d，最多连续服用 2 年）和 NP 化疗（4 周期）辅助治疗的疗效和安全性。主要研究终点是 2 年 DFS期，次要终点包括DFS期、OS期、安全性、生活质量、探索性分子标志物等。

2018 年公布数据，EVAN 研究是全球第 1 个术后辅助靶向治疗取得 OS 阳性结果的研究，达到了既往Ⅰ期 NSCLC 术后 OS 水平，证实术后辅助靶向治疗能够为 EGFR 突变患者带来可观的生存获益。靶向组和 NP 组 2 年 DFS 率分别为 81.4% 和 44.6%，中位 DFS期 分别为 42.4 个月和 21.0 个月。

2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新数据，靶向组的 OS 期较 NP 组获得显著延长。靶向组和 NP 组的中位随访时间分别为 54.8 个月和 63.9 个月，中位 OS 期分别为 84.2 个月和 61.1 个月，5 年 OS 率分别为 84.8% 和 51.1%。

2.3   EVIDENCE研究

EVIDENCE 研究是一项多中心随机开放Ⅲ期临床研究，比较术后辅助靶向治疗（埃克替尼，125 mg，tid，2 年）对比标准化疗（含铂 2 药化疗 4 周期）用于Ⅱ～ⅢA 期伴 EGFR 敏感突变 NSCLC 的疗效。322 例Ⅱ～ⅢA 期术后 EGFR 突变阳性受试者按 1∶1 随机分配，随访直至复发、不耐受或死亡。主要研究终点为 DFS期，次要研究终点为 3 年和 5 年 DFS期、OS期 和安全性。

靶向组 DFS期 显著延长，分别为 47.0 个月和 22.1 个月，且安全性更优。DFS期 按临床特征各亚组分析均显示靶向组优于化疗组。靶向组和化疗组 3 年 DFS 率分别为 63.9% 和 32.5%。靶向组 3 级以上 AE 发生率低，分别为 11% 和 61%。与化疗相比，埃克替尼显著延长了 EGFR 突变Ⅱ～ⅢA 期 NSCLC 患者在肿瘤完全切除后的 DFS期，并具有更好的耐受性。

2.4   ADAURA研究

ADAURA 研究是一项全球多中心随机对照的Ⅲ期临床研究，就靶向治疗（奥希替尼，80 mg/d）作为Ⅱ～ⅢA 期 NSCLC 术后辅助治疗的疗效及安全性作了研究。将已切除的 EGFR 突变的 NSCLC 患者按 1∶1 随机分为靶向组和安慰剂组，持续 3 年。主要研究终点为 DFS期，次要研究终点包括ⅠB～ⅢA 期的 DFS期、OS期 和安全性。

共 682 例患者被随机分组，其中靶向组 339 例，安慰剂组 343 例。在 470 例Ⅱ～ⅢA 期患者中，靶向组和安慰剂组 2 年的 DFS 率分别为 90% 和 44%。总人群靶向组和安慰剂组 2 年的 DFS 率分别为 89% 和 52%。靶向组和安慰剂组无中枢神经系统转移的 2 年 DFS 率分别为 98% 和 85%。截至结果发表时共 29 例患者死亡，靶向组 9 例，安慰剂组 20 例，两组均未发现新的安全性事件。OS 数据尚不成熟。认为对ⅠB～ⅢA 期 EGFR 突变的 NSCLC，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了患者术后的 DFS期。

2.5   CTONG1103研究

CTONG1103 研究是一项多中心随机开放Ⅱ期临床试验，评估术前+术后靶向治疗（靶向组，厄洛替尼 150 mg/d，术前 42 d，术后 12 个月）对比术前+术后化疗（GC 组，吉西他滨 1 250 mg/m2+顺铂 75 mg/m2，术前、术后各 2 周期）作为ⅢA～N2 期伴 EGFR 突变 NSCLC 的疗效。术后 6 周及每 3 个月评估，主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为 PCR、无进展生存期（PFS）期、OS期、安全性及耐受性。共筛查 386 例，随机 72 例。

两组主要研究终点 ORR 无差异，靶向组与 GC 组分别为 54.1% 和 34.3%，但靶向组次要研究终点 PFS 期显著优于 GC 组，分别为 21.5 个月和 11.4 个月。两组均无 PCR，靶向组和 GC 组的 MPR 分别为 9.7% 和 0.0%。靶向治疗对比化疗作为新辅助治疗用于ⅢA～N2 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 显示更好的疗效。

CTONG1103 研究更新数据中位随访时间为 62.5 个月，ITT 人群中共 47 例（65.3%）达到 OS期。靶向组和 GC 组的中位 OS期 分别为 42.2 个月和 36.9 个月。靶向组与 GC 组 3 年 OS 率分别为 58.6% 和 55.9%，5 年 OS 率分别为 40.8% 和 27.6%。

在所有既定的亚组分析中，包括年龄、性别、EGFR 突变类型均未观察到两组的 OS期 差异。患者后续的治疗尤其是靶向治疗对 OS 获益贡献最大。后续接受靶向治疗患者中位 OS 为 45.8 个月，接受其他治疗患者中位 OS期 为 34.6 个月，未接受系统治疗患者中位 OS期 为 24.6 个月。单独分析靶向组这 3 类患者的中位 OS期 分别为 46.4 个月、42.2 个月和 24.6 个月，差异有统计学意义；GC 组中这 3 类患者的中位 OS期 分别为 42.6 个月、30.1 个月和 24.6 个月，差异无统计学意义。靶向组患者，后续接受 EGFR-TKI 治疗者 ORR 为 53.3%，疾病控制率为 93.3%，中位 PFS期 为 10.9 个月，中位进展后生存（PPS）期为 21.9 个月。靶向治疗作为可切除ⅢA～N2 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者新辅助+辅助治疗是可行的，且显示出有前景的 OS期。

在 CTONG1103 研究中，靶向组的 PFS 获益未转化为 OS 获益。2011 年获批针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变阳性的药物，在 ALK 阳性的晚期 NSCLC 获得二线、一线成功后，也在探讨ⅢA 围手术期治疗，但尚无前瞻性研究。Zhang 等对 11 例 ALK 阳性的 N2 期 NSCLC 术前给予克唑替尼（250 mg/d，bid）治疗。

另外，在新辅助治疗前后对病例 3 的血浆和组织进行二代测序，对病例 4 的术前组织进行二代测序。初步结果显示：缓解10例，稳定1 例，R0切除术10例，PCR 2 例，4级肝损伤1例，复发6例，其中5例复发者再次接受克唑替尼一线治疗，获得长期缓解。

对血浆和组织的动态监测表明，患者3的ALK 敏感性信号降低，未发现 ALK 依赖性耐药变体。认为新辅助克唑替尼对可切除的局部进展期 NSCLC 可能有效，且耐受性良好。术前克唑替尼治疗可彻底消除循环分子残留病灶，且不影响复发后一线克唑替尼的再使用。当然这一结论需要大样本前瞻性研究加以证实。