中国医学论坛报与科睿唯安公司合作，聚焦发病人数多、疾病负担重的10 个临床学科，梳理出2018年即将完成的重要临床试验，并邀请专家进行点评。通过这些分析和点评，或许我们能够回答一些悬而未决的重要临床问题。

本期聚焦：肿瘤篇·非小细胞肺癌

• 本期点评专家

上海市胸科医院呼吸内科主任韩宝惠教授

• 2018年肿瘤领域治疗研发热点概览

图 肿瘤领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要分布

经检索科睿唯安Cortellis临床试验数据库，肿瘤领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究集中在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、前列腺肿瘤、急性髓系白血病、转移性结直肠癌、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、转移性胃癌。

我们综合考虑各疾病的患病率和研发投入力量，选择2018年神经病学领域即将完成的Ⅲ期临床研究数量最多的疾病——转移性NSCLC，并对其中研究规模（纳入研究人数、研究中心数量）位居前两位的研究进行分析，同时特邀中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤血管靶向治疗专委会主委、上海市胸科医院呼吸内科主任韩宝惠教授进行点评。

• 非小细胞肺癌的治疗现状

据《2015全球癌症统计》显示，在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率高居恶性肿瘤之首，严重威胁人群健康，并已成为发展中国家及发达国家沉重的经济负担，加强肺癌治疗药物研发是国内外的重要课题。

NSCLC约占肺癌总数的80%～85%。近年，个体化靶向治疗成为NSCLC治疗的新方向，并取得长足进步。目前，已通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准、且在我国上市的靶向药物主要包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因的相关抑制剂（如克唑替尼）、抗肿瘤血管生成的药物（如贝伐单抗）等。目前尚无免疫检查点抑制剂类药物[如程序性死亡受体-1及其配体（PD-1/PD-L1）抑制剂]在我国上市。

问题1：西妥昔单抗能否成为晚期鳞癌一线治疗新选择？

研究1

由美国国立癌症研究所、美国西南肿瘤组（Southwest Oncology Group）牵头的“在晚期NSCLC患者中比较卡铂/紫杉醇或卡铂/紫杉醇/贝伐单抗伴或不伴西妥昔单抗的有效性、安全性试验（SWOG S0819研究）”的试验规模位居第一，共计招募患者1546人，由794家中心参与。研究主要终点是在全部受试者中比较总生存（OS），通过机构评估EGFR FISH阳性患者并比较无进展生存（PFS）。

《论坛报》：西妥昔单抗用于晚期NSCLC一线治疗具有哪些优势？还需要在哪些方面进行探索？

韩宝惠教授：这项即将在2018年完成的SWOG S0819研究具有以下3个特点。

1.针对驱动基因野生型及可能不适用免疫治疗的晚期NSCLC患者。目前含铂二药化疗仍是该患者群的标准治疗方案，而传统化疗效率不高，疗效改善需求迫切。

2.四药联合。EGFR抗体联合化疗具有协同作用，西妥昔单抗联合化疗在结直肠癌和头颈部鳞癌中已获批一线治疗，紫杉醇/卡铂化疗方案可应用于各种组织类型肺癌，而一线贝伐单抗联合化疗又能提高晚期NSCLC的生存率，因此在此基础上加用西妥昔单抗，强强联合，以期能最大程度提高疗效。

3.以EGFR FISH阳性作为预测疗效标志物。

尽管该研究结果显示，在总体人群及EGFR FISH阳性总人群中加用西妥昔单抗并无优势，但研究提示我们：①化疗加用西妥昔单抗可改善EGFR FISH阳性肺鳞癌OS，这一联合方案将成为晚期鳞癌一线治疗的新选择；②四药联合的安全性可控，未来西妥昔单抗与各种方案包括免疫治疗的联合具有进一步探索价值；③除外EGFR FISH阳性作为疗效筛选标志，EGFR抑制剂还需要进一步探索合适的获益人群。

靶向治疗在国外已成为NSCLC治疗的最主要手段，但在我国的可及性仍较低。一方面，缺乏医保支持导致患者经济负担重是重要原因；另一方面，在国外已上市的药物还需要等待CFDA的审批。加快国内自主研发，提供更适价格的产品，有望提高中国患者靶向药物的可及性。

问题2：PD-1/PD-L1抑制剂能跻身晚期肺癌一线治疗行列吗？

研究2

一项关于“nivolumab与研究者选择化疗作为一线治疗用于Ⅳ期或复发性PD-L1阳性NSCLC患者”的临床试验（CHECKMATE-026研究）规模位居第二，共计招募患者1325人，由154家中心参与。此项研究的主要目的是，确定在Ⅳ期或复发性PD-L1阳性NSCLC患者中，nivolumab与化疗相比可改善PFS。次要目标为评估强PD-L1肿瘤表达患者的客观缓解率（ORR）、任意PD-L1阳性肿瘤表达患者的PFS、强PD-L1肿瘤表达患者的OS以及疾病相关性症状改善。

《论坛报》：PD-1/PD-L1要发展成为晚期肺癌一线治疗需要具备哪些条件？

韩宝惠教授：PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC二线治疗中以其显著持久的疗效、较轻的副作用完胜标准化疗，但在一线探索中却有成亦有败。

同为PD-L1抑制剂，pembrolizumab在KEYNOTE-024研究中以PD-1表达≥50%作为入组标准并获得优于化疗的生存结果。而评价nivolumab一线治疗疗效的CHECKMATE-026研究以PD-L1表达≥1%作为标准却得到阴性结果；随后戏剧性的转变是，研究者发现，若以肿瘤突变负荷（TMB）为标准，高TMB组中nivolumab较化疗具有优势。截然不同的研究结果提示我们：选择合适的疗效预测标志物来筛选获益人群是决定免疫治疗试验生死的关键。免疫治疗是否具有普适性的疗效预测指标目前还不明确，TMB与PD-L1相关性差，在CHECKMATE-026研究中即使PD-L1表达≥50%的患者也不能获益，加之免疫检测方法不一，目前还需要更多的前瞻性研究来确定合适的预测指标。

目前，美国食品与药物管理局（FDA）批准的一线免疫治疗药物仅适用于高度选择的部分晚期肺癌患者，解答免疫治疗是否能让更多的患者获益这一问题前，我们需要关注以下几方面。

1.联合、序贯治疗：免疫治疗与放化疗等相互增敏，联合治疗能提高有效率，目前联合化疗、免疫、靶向、放疗等各种模式的临床试验均在进行中，有望挑战现有的治疗模式。

2.治疗时机：PACIFIC研究将免疫治疗推向局部晚期NSCLC，且已获得PFS的阳性结果，免疫治疗将来可能在早期NSCLC中也有突破。

3.免疫治疗毒性管理：联合治疗疗效提高往往以增加不良反应为代价，合适剂量的选择及可控的毒性管理是决定免疫联合治疗长期疗效的关键。

预计我国将于2018上市肺癌治疗的第一个PD-1抑制剂，尽管已经有我国自己的注册研究数据，但样本量相对还是较小。考虑到人种差异，免疫治疗在中国人群中的疗效及安全性在上市后仍需要继续观察其安全性及毒副反应。无论是国内还是国外，作为肺癌治疗的新策略，免疫治疗仍存在如何筛选获益人群、疗效判断标准、毒副反应处理、疗程长短的确立等诸多亟待解决的问题。

（杨力实 整理）

本文来自中国医学论坛报“2018医学十大学科（疾病）即将回答的临床问题”专题策划，文中临床试验数据来自全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安（Clarivate Analytics）。