临床研究的多重复杂性令其充满挑战，而好的科研选题是研究成功的基础。临床研究选题应聚焦重点疾病，明确研究方向，确定研究重点、难点和创新点。临床研究离不开课题的支持，了解课题的指导方向，制定切合课题要求的选题，是提高课题中标率的关键。

康德英教授详细介绍了“三步五性”的选题核心要素。三步的第一步是发现和提出问题，临床中存在许多亟待解决的问题，挖掘有价值的问题是选题的基础。第二步需要进行文献复习，理清研究思路，这一步也是整个研究的关键。第三步提出理论假设，凝练临床研究问题，充分展现研究者的科研水平。选题的需要性、科学性、可行性、创新性和效能性是选题的基本原则。通过“三步五性”原则进行选题才能为研究建立良好的开端，也为开展高质量研究打下坚实的基础。

冯龙教授分享了南昌大学第二附属医院开展的一项回顾性研究，其主要分析了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂三线及以上治疗晚期MSS型mCRC的疗效，33例患者的客观缓解率（ORR）为12.12%，疾病控制率（DCR）为57.57%，中位无进展生存期（mPFS）为113天。进一步分层分析提示，肺转移、既往治疗线数和既往使用贝伐珠单抗是影响PFS的主要因素。

随后，冯龙教授分享了两例接受瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗的病例。第一例为55岁女性患者，诊断为pT3N2aM0 ⅢB期mCRC，结肠癌根治术后行辅助化疗（CAPEOX）5周期。在接受标准治疗后经历两次进展，第三、四次进展分别给予立体定向放疗（SBRT）+瑞戈非尼，以及瑞戈非尼+纳武利尤单抗。另一位70岁男性患者行结肠癌根治术后复发，先后分别接受CapOX方案和XELIRI方案化疗，随后给予瑞戈非尼+PD-1抑制剂，疗效评估为部分缓解（PR），CEA和CA199较前显著下降。

袁瑛教授在讨论中指出，冯龙教授介绍的两例患者均在三线使用瑞戈非尼联合PD-1抑制剂，并取得了良好的疗效。在微卫星稳定的患者中，免疫治疗单药的疗效并不理想，在单药的基础上“做加法”是探索的方向。抗血管生成药物瑞戈非尼与免疫治疗的联合目前已有初步临床研究证实，未来值得期待。朱梁军教授则表示，在临床使用TKI时，经常会遇到患者的肿瘤标志物先升高后再缓慢下降的情况，容易干扰医生的治疗策略，临床中需谨慎对待。

王妙苗教授介绍，在免疫治疗时代，dMMR/MSI-H患者接受PD-1抑制剂治疗效果显著，如何治疗其余95%的pMMR/MSS型mCRC，成为临床面临的难题。MSS型与MSI-H患者肿瘤微环境的差异是造成免疫治疗疗效差异的原因，瑞戈非尼能够带来抗血管与助免疫的双重作用。REGONIVO研究显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型mCRC患者，ORR达36%，mPFS 7.9个月，中位总生存期（mOS）未达到，显示出了令人振奋的抗肿瘤作用。

基于上述研究结果，上海长征医院开展了一项回顾性研究，观察真实世界mCRC患者接受瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗的疗效和安全性。研究纳入29例既往至少接受过二线系统化疗治疗失败的MSS型mCRC患者，结果显示mPFS为4.1月，1年OS率60.5%，评估16例患者的ORR 为25%、DCR为56.25%。亚组分析显示，肝转移患者组PR为23.5%、DCR为47%。

陈治宇教授在点评中高度认可上海长征医院的病例收集和分析工作。陈治宇教授指出，整合科室全部资源，对真实世界病例进行收集和汇总分析，在指导mCRC治疗临床实践中具有非常重要的价值。上海长征医院对既往治疗的病例进行了非常全面的汇总和细致的分析，为mCRC患者的治疗提供了新的线索。瑞戈非尼联合免疫治疗是目前临床探索的方向，未来可以继续深挖，寻找瑞戈非尼联合免疫治疗的最佳获益人群，使患者能够接受更加精准的治疗，并从中获益。方维佳教授表示，上海长征医院团队在REGONIVO研究数据结果公布之前，已经开始进行了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂的尝试，其创新精神值得学习。未来需要在治疗方案的优势患者人群选择方面开展更多深入研究和探索，例如结直肠癌的原发灶位置、基因特征等，在条件允许的前提下，可考虑积极开展全基因组测序工作等尝试，也许会有新的发现。mCRC治疗难度大，临床医生应在规范治疗的基础上，大胆创新，勇于尝试，积极优化治疗方案，推动医学进步，为患者带来更多获益。康德英教授则认为，真实世界研究有两个主要功能，首先是对RCT的补充，在部分无法入组RCT的亚组人群中进行安全性和有效性的验证；其次，真实世界研究还可以发现新线索，从而提出新的研究假设。

俞晨教授指出，瑞戈非尼已被多个指南推荐为mCRC三线标准治疗方案。在全世界范围内，瑞戈非尼真实世界研究病例已突破万例，但也浮现出部分有待探索的问题，如20%~50%的患者因不良反应而减量，优化瑞戈非尼应用剂量、合理处置不良反应是未来研究的重点。

基于此，江苏省肿瘤医院开展真实世界研究，探索瑞戈非尼治疗mCRC的量效关系及优势人群。研究入组了116例mCRC患者，在可进行疗效评价的87例患者中，DCR高达63.2%，mPFS长达4.23个月，mOS为8.93个月。纵览国外瑞戈非尼真实世界研究，mOS在5.6个月~9.3个月，江苏省肿瘤医院的生存数据优于国外的原因可能是良好的DCR转化为生存获益，也与入组更多三线治疗患者有关。此外，研究的亚组分析显示，120 mg剂量组患者拥有更优的生存获益，mOS达到了16.7个月。

邓艳红教授点评指出，江苏省肿瘤医院开展的瑞戈非尼研究突出了真实世界研究的重要性。大型RCT耗时长，入组患者有限，而真实世界研究能够提供有效的补充，为临床实践积累更多证据。王湛教授表示，瑞戈非尼联合免疫治疗在mCRC后线治疗中已经被广泛接受，部分病例展现出了良好效果，但若想继续突破仍需从基础研究入手。

mCRC三线治疗处于探索阶段，多种药物和治疗模式均有所收获。张航瑜教授介绍，瑞戈非尼在mCRC三线治疗中已积累了一定数据，CORRECT研究和CONCUR研究结果均显示能够为患者带来显著生存获益。Chemo-break在mCRC三线治疗的需求也在日益凸显，瑞戈非尼序贯化疗显示出显著优势。与此同时，TKI与免疫治疗的联合也显露出新希望，深入探索瑞戈非尼调节免疫微环境的机制将更好地指导临床。

张航瑜教授介绍了浙江大学医学院附属第一医院开展的回顾性研究，研究纳入23例MSS mCRC患者，其中左半结肠癌患者20例，13例患者存在KRAS突变，15例患者存在肺转移。研究结果显示，ORR 为26%（6/23），DCR 为60%，1例患者达到完全缓解（CR），mPFS为4.8个月。

王风华教授认为，瑞戈非尼在mCRC的三线治疗策略仍需不断优化。药物剂量调整和联合用药是目前临床关注的热点话题。在联合用药方面，不同TKI药物与免疫检查点抑制剂联合治疗的作用机制和疗效，以及TKI治疗进展后加用免疫检查点抑制剂的用药方案及临床获益，是有待更多基础研究与临床实践进行验证的。根据目前所获得的证据，瑞戈非尼与PD-1抑制剂联合可以获得较好的疗效，是临床比较好的选择，期待在未来进行更加深入的探索，指导临床实践。吴建兵教授指出，到目前为止，在mCRC肝转移患者中，免疫治疗联合抗血管生成治疗尚未展现出在原发性肝癌中的理想疗效，是临床中值得探索的课题。

本文审校：陈治宇教授、王风华教授、方维佳教授