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罗小军 重庆大学附属肿瘤医院 肝胆外科
毛先海 湖南省人民医院 肝胆外科
杨某，女性，47岁，已婚。首次入院记录2018-06-15。
主 诉：发现肝、纵隔占位性病变1周。
既 往 史：体健，否认高血压、糖尿病、冠心病等；否认肝炎、结核病史。
个 人 史：无特殊。
家 族 史：无特殊。
体 检：生命体征正常。
实验室检查：
2018-06-15，本院检查，AFP 3.68 ng/mL， CA 125 46.3 U/mL。
2018-06-25，本院检查，Hb 136 g/LPLT 192×10^9/L；ALT 11.9 U/L，AST 16.5 U/L，TB 24.06 μmol/L，DB 7.63 μmol/L，TP 72.54 g/L，ALB 48.08 g/L；PT 12.7 s，APTT 24.2 s。
影像学检查：
长寿区人民医院PET/CT提示，肝占位性病变，纵隔占位性病变，考虑肝癌纵隔转移可能。
2018-06-25，本院上腹部增强CT提示，1.前纵隔软组织结节影，性质待定，考虑良性病变？肿大淋巴结？2.肝左叶类圆形肿块影，性质待定，肝腺瘤？肝癌？3.肝左外叶低密度结节，性质待定，肝腺瘤？转移性病灶？
1.肝左外叶低分化肝细胞肝癌（伴纵隔转移 Ⅳ期，cT2N0M1）
2.慢性胆囊炎
3.低蛋白血症
4.免疫功能低下
第一阶段方案：
经讨论后拟行肝部分切除术联合纵隔肿瘤放射治疗。
治疗方案：2018-06-27，在全麻下行了肝部分切除术。
治疗方案：术后第三周（2018-07-16至2018-08-08）行了纵隔肿块局部姑息放疗（45GY/15F）。
术后病理：
术后病检提示：1.（肝外左叶）：恶性肿瘤，符合结节型低分化肝细胞性肝癌，伴神经内分泌分化，脉管癌栓（+），切缘净。
2.慢性胆囊炎伴胆固醇息肉。（2018-07-05，本院）
复 查：
2020-12-20，胸腹部CT提示，对比CT（2018-09-13）。
1.前纵隔软组织结节影，性质待定，较前形态欠规整，范围较前缩小，请随访复查。
2.右肺中叶及左肺上叶前内基底段胸膜下小结节，慢性炎性？较前相仿，请随访。
3.肝左叶术后改变，较前变化不大，请结合临床随访。
2019-03-12，复查CT提示，结合2018-12-20旧片对比：
1.前纵隔软组织结节影，变化不大。
2.右肺中叶及左肺上叶前内基底段胸膜下小结节，慢性炎性？较前相仿。
3.肝左叶术后改变；肝内多发占位较前为新增，转移？结合病史考虑肿瘤肝内转移。
第二阶段方案：
治疗方案：2019-03-18，行DEB-TACE。
药物治疗：术后给予口服索拉非尼400 mg/d治疗，于2019-03-27出院。
复 查：2019-06-07，复查CT提示：
1.前纵隔软组织结节影，变化不大。
2.右肺中叶及左肺上叶前内基底段胸膜下小结节，慢性炎性？较前相仿。
3.肝左叶条状致密影。
4.肝左叶术后改变，肝内多发占位，肝右叶部分病灶较前为新增，其余结节较前减小。
5.左侧肾上腺略增粗，较前未见明显变化。
药物治疗：结合患者病情，纵隔肿瘤较前稳定，肝肿瘤较前有缩小，但肝脏肿瘤仍较多，其余无特殊，继续口服索拉非尼治疗。
复 查：2019-10-11，复查CT提示，肿瘤较前进展。
第三阶段方案：
药物方案：调整靶向药物为瑞戈非尼160 mg，qd，同时联合信迪利单抗注射液200 mg/w治疗。
复 查：
2020-02-07，复诊CT提示，对比前片（2019-10-10）：
1.肝左叶术后改变；肝内多发占位，考虑转移，部分较前增大，部分较前新增。
2.前纵隔软组织影，较前范围增大。
3.左肺下叶背段结节，考虑炎性结节，较前变化不大。
第四阶段方案：
治疗方案：2020-02，局麻下行TACE。
药物治疗：继续瑞戈非尼治疗。
复 查：
2020-04-02，复诊CT提示，对比前片（2020-02-07）：
1.肝左叶术后改变；肝内多发占位，考虑转移，部分较前缩小。2.前纵隔软组织影，较前变化不大。
3.双侧胸腔少许积液，心包少许积液；较前新增。
4.右肺中叶、双肺下叶结节，性质待定，较前变化不大。
2020-08，结合2020-05-13旧片对比：
1.肝左叶术后改变，肝内条片状低密度影，不除外梗塞可能，变化不大；肝内多发占位，变化不大。左侧膈肌局部增厚。
2.前纵隔软组织影，较前变化不大。
肝部分切除→TACE+索拉非尼→瑞戈非尼+信迪利单抗→TACE+瑞戈非尼+信迪利单抗
1.临床中不同的病人接受一线药物治疗后出现进展/耐药时，会如何选择后续的治疗方案？
临床如何判定一线药物治疗耐药？
临床如何考量启动二线治疗的时机？
既往数据支持瑞戈非尼在索拉非尼经治，一次进展即替换的病人中获得生存获益; 临床实践中如何看待全程管理晚期肝癌病人的模式？
2.有研究指出，同一肿瘤可能在不同部位具有不同的突变基因，即空间异质性；同一肿瘤的不同时间点，比如耐药前与耐药后具有不同的突变基因，即时间异质性。
对空间异质性的肿瘤，如肝癌肺转移，需要对肝脏病灶以及肺转移灶均行穿刺活检、基因检测吗？
如果患者出现耐药，也就是时间异质性，重新基因检测是否有助于患者更换新的治疗方案？
本病例是一个3b期肿瘤， 肝切除术后经过局部加全身的治疗，获得了不错的效果，9个月后复发，术后多个肝内复发转移灶，采取介入加索拉非尼，失效后更换二线瑞戈非尼加免疫治疗。目前来看，患者处于一个稳定的状态。
从疾病的诊治过程中，一线进展后如何去选择二线药物，一个要结合肿瘤进展状态，按照实体肿瘤标准去评估；另外出现进展后要选择二线药物，单药控制是有限的，联合是有获益，靶向联合能起到一个协同作用。由于是肝内转移，所以要结合TACE。
所以整体治疗方案遵循了肝癌MDT诊疗思路：根据指南及规范，有策略地选择了一二线治疗方案，以及联合免疫治疗的个体化的治疗。
（本篇内容由毛先海专家审校及点评）
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