专家简介

郑劲平 教授

广州呼吸健康研究院副院长

广州医科大学南山学院副院长

广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心常务副主任

二级教授、主任医师、博导

国家呼吸系统疾病临床医学研究中心副主任

国家呼吸疾病重点实验室副主任

国务院政府特殊津贴专家

国家卫健委突出贡献中青年专家

中国优秀呼吸医师、南粤名医

中国老年医学学会呼吸分会副会长

中国呼吸康复协会副主委

中国呼吸医师协会肺功能专委会主任

中国肺功能联盟总负责人

PANTHEON研究是一项由全国34家中心携手开展的多中心、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照临床研究，旨在评估NAC预防慢阻肺急性加重的有效性和安全性。研究共纳入1006例中~重度慢阻肺患者，按照1:1的比例随机分配至NAC组（1片，600mg，每日两次，bid）或安慰剂组（1片，每日两次），接受为期1年的治疗，并于治疗第1个月、第3个月、第6个月、第9个月和第12个月进行随访。研究主要终点为1年急性加重率，次要终点包括至首次急性加重时间、至再次急性加重时间、需要使用全身糖皮质激素和/或抗生素治疗的急性加重或使用短效β2受体激动剂（SABA）作为急救药治疗的急性加重患者数量。

研究结果显示，NAC组至少服用1次研究药物并至少接受一次评估访视的482例患者共发生497次急性加重，安慰剂组482例患者共641次急性加重，NAC急性加重风险减少22%（p=0.0011）。安全性方面，NAC组的不良事件发生率为29% vs 26%。

NAC显著降低慢阻肺急性加重次数

PANTHEON研究证实了在中国中~重度慢阻肺患者中，NAC 600mg、每日两次长期使用能有效预防急性加重，尤其对中度患者效果更好，且安全性良好。

相较于既往同类型研究，PANTHEON研究纳入人群包括了当前和既往吸烟者以及从不吸烟者，并允许患者在研究期间接受一定范围的背景药物。为了进一步分析NAC降低慢阻肺急性发作效果在不同人群中的差异，研究者进行了一系列事后分析。

结果表明，与安慰剂（N=482）相比，NAC（N=482）使慢阻肺相关成本和医疗资源利用事件发生率减少了20%（p= 0.0027），在当前/既往吸烟者中的作用更为明显（23%；p < 0.01）。与接受安慰剂、长效支气管扩张剂和糖皮质激素（ICS）的患者相比，接受NAC和长效吸入用支气管扩张剂但未接受ICS的患者的急性发作发生率下降60%（p < 0.0001）。

在既往吸烟人群和应用背景药物人群中的分析结果

PANTHEON研究事后分析显示，NAC可降低慢阻肺急性发作率，这一效果在有显著吸烟史（代表了全球最大比例的慢阻肺人群）和未接受ICS治疗的患者中更为显著。

慢阻肺相关成本和医疗资源利用大部分可归因于急性发作。对于急性发作风险高的患者或有哮喘特征的患者，减少症状和防止急性发作的意义重大。PANTHEON研究及事后分析结果显示，NAC这一兼具抗炎和抗氧化的药物，对于降低慢阻肺急性加重和症状缓解具有重要作用，其可作为ICS的替代药物来降低慢阻肺急性发作的风险。

PANTHEON研究为慢阻肺治疗提供了基于中国人群的大样本循证证据，并得到了GOLD2021、中国版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021版）》的肯定。NAC在慢阻肺乃至其他慢性气道呼吸疾病中的抗氧化治疗价值还有待更多探索。

专家访谈

郑劲平教授：慢阻肺是由环境因素和个体因素综合导致，由于其临床表现异质性较高，学界针对其发病机制提出了多种假说，包括氧化应激学说、慢性气道炎症学说、遗传性因素学说、免疫学说等等。不同学说之间有一定关联性，但侧重点各有不同。

氧化应激反应也即氧化还原反应，所有的生物，其体内氧化和抗氧化都处于持续的动态平衡过程中，当平衡被打破时，可能会引起身体的一系列病变，慢阻肺便是由氧化应激失衡导致的疾病之一。

郑劲平教授：在PANTHEON研究之前，BRONCUS研究已证实NAC对于部分慢阻肺患者有效。PEACE研究证实，具有抗氧化活性的黏液溶解剂可以缓解慢阻肺急性加重期病情，改善患者生活质量。

基于前期研究结果，我们牵头开展了PANTHEON研究，以评估NAC预防慢阻肺急性加重的有效性和安全性。在NAC药物剂量的选择上，考虑到既往研究中600mg、每日一次的剂量略显不足，而基础研究提示NAC的治疗效果与药物剂量相关，并且NAC的安全性较好、副作用小，还具有服用方便的优势，因此在PANTHEON研究中实验组患者的治疗方案为每日两次服用NAC 600mg。

研究结果表明，大剂量长期使用NAC能够预防慢阻肺的急性加重，尤其对中度患者效果更好，同时兼具良好的安全性。事后分析结果显示，NAC降低了慢阻肺急性发作率，尤其在有显著吸烟史的慢阻肺患者和未接受糖皮质激素（ICS）治疗的患者中效果更为显著。NAC可能为这些患者提供含ICS联合的替代疗法选择。

郑劲平教授：近期，中国版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》发布了2021年的更新修订，新版指南对于“慢阻肺”给出了新的定义。相较而言，GOLD2021指出只有患者出现持续症状和持续肺功能下降才可诊断为慢阻肺。然而早期慢阻肺患者并不一定会出现症状或者症状并不明显，我认为这些患者也应该诊断为慢阻肺，这样可以让患者更早接受治疗。正如上述所提到的，慢阻肺患者可能有多种临床表现，因此中国版新指南将慢阻肺诊断标准改为出现“相应症状”。

郑劲平教授：目前慢阻肺在我国人群中的认知率相对较低，对慢阻肺的筛查力度还有待加强。目前，国家对于慢病管理提出了新的要求，为达到这一目标，一方面需要加强培训，提高临床医生对于慢阻肺的诊断能力，尽早发现肺功能下降的高危人群，做到早期诊断。另一方面，对于确诊的早期慢阻肺患者，应该早期进行更积极的治疗，根据患者的临床症状，比如是否有呼吸困难、咳嗽咳痰、肺功能损害等症状选择不同治疗药物。其中，根据患者病情给予不同剂量的祛痰/抗氧化治疗是值得临床关注的治疗思路，如果患者有明确慢阻肺，可给予NAC 600mg，每日两次进行治疗。如果患者没有肺功能明确损伤，但有咳嗽咳痰等症状，给予NAC 600mg，每日一次，也能够从中获益。

郑劲平教授：当下，对于慢阻肺的管理应该紧跟时代潮流，借助物联网、人工智能等新技术、新手段，进一步提升慢阻肺管理水平。目前我国慢阻肺筛查工作虽然有所开展，但是很多基层医院医生缺乏过严格的培训，不能够精准判读患者的肺功能报告。通过互联网手段，能够给基层医生远程指导；一些新的可穿戴便携设备，能够对机体的运动能力、血氧饱和度、心率以及呼吸变化等进行实时监测，这对于慢阻肺等慢病的管理也大有助益。

未来，在慢阻肺的精准诊断和规范预防方面还有很多工作需要完善，相信我国慢阻肺管理水平必将得到进一步提升，广大患者也将有更多生存获益。