静脉溶栓是急性缺血性卒中的有效再灌注治疗方法，所有指南都建议急性缺血性卒中患者在发病4.5小时内使用阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓治疗，但对轻型非致残性卒中进行急性期溶栓治疗是否有效且安全仍存在争议。PRISMS研究^[1]是首项评估抗血小板药物与rt-PA对轻型卒中患者疗效及安全性的随机对照试验，遗憾的是，研究在2018年由于赞助问题提前终止。研究初步结果显示，rt-PA未改善患者90天的功能结局，但是会增加症状性颅内出血风险。2013年的CHANCE研究^[2]证实轻型卒中患者阿司匹林联合氯吡格雷疗效的有效及安全性，2018年的POINT研究^[3]也进一步证实了轻型卒中患者早期强化抗板治疗的疗效及安全性。

基于以上讨论，北部战区总医院陈会生教授团队发起了ARAMIS（Antiplateletvs.rt-PAfor Acute Mild Ischemic Stroke）研究，这是一项多中心、前瞻性、开放标签、终点盲法、非劣效设计的随机对照临床试验（NCT03661411），旨在评估对于轻型非致残性急性缺血性卒中患者，双联抗血小板治疗（Dual antiplatelet treatment，DAPT）是否非劣效于阿替普酶。

研究的纳入标准：

1. 急性缺血性卒中，且NIHSS≤5；

2. NIHSS评分的每一单项都必须是0或1分，如视野、语言、忽视或单侧肢体无力等评分项；

3. 在随机时，NIHSS中意识各项评分必须是0；

4. 能够在发病4.5小时内接受干预。

排除标准：

1. 发病前mRS评分≥2分；

2. 既往有脑出血病史；

3. 存在抗凝禁忌。

患者入组后被随机分配至DAPT组或rt-PA组。DAPT组中，患者在第一天接受氯吡格雷负荷剂量300 mg联合阿司匹林100 mg治疗，后续连续使用75 mg氯吡格雷联合100 mg阿司匹林10~14天，而rt-PA组则在入组后使用0.9 mg/kg剂量的rt-PA进行治疗。

研究终点

主要终点：

1. 极佳的功能结局，即90天改良Rankin评分（modified Rankin Scale，mRS）0或1分。

次要终点：

1. 良好的功能结局，即90天mRS评分0~2分；

2. 90天mRS评分的分布情况（位移分析）；

3. 24小时NIHSS评分变化；

4. 24小时早期神经功能改善：NIHSS评分降低≥2；

5. 24小时非颅内出血造成的早期神经功能恶化：NIHSS评分增加≥2；

6. 90天时卒中复发或其他血管事件；

7. 90天全因死亡率。

安全性结局：

症状性颅内出血转化（Symptomatic intracranial haemorrhage，sICH），即影像明确的颅内出血同时伴有神经功能恶化（NIHSS评分增加≥4分）的情况。

在之前的研究中^[4]，针对轻型非致残性急性缺血性卒中亚组的分析提示，静脉溶栓组与对照组获得良好结局占比的绝对差值为9%。本研究在此基础上，界定非劣效界值为-4.5%，即DAPT对于rt-PA疗效差异的单侧97.5%置信区间下限不低于-4.5%时，便认为DAPT非劣效于rt-PA。研究设定检验效能80%，单侧Alpha为0.025，预计失访率12%，计划按照1:1分组各纳入样本量760人。 

自2018年10月至2022年4月，研究共评估了835例患者，最终760名完成随机，分别有393名、367名患者随机至DAPT和rt-PA组，最终共722人纳入改良意向性治疗（m-ITT）分析。DAPT组及rt-PA组分别有93.8%（346/369）、91.4%（320/350）的患者达到主要终点，单侧97.5%置信区间下限为-1.5%，高于非劣效性界值-4.5%（非劣效性检验P=0.0002）。按符合试验方案(per-protocol，PP)和实际治疗（as-treated, AT）人群进行分析，也获得了相似的结果。在次要终点分析中，相比rt-PA组，DAPT组具有更少的早期神经功能恶化（4.6% vs.9.1%），RR=0.50（0.28~0.89）。安全性结局方面，90天时DAPT组及rt-PA组分别有0.3%（1/369）、0.9%（3/350）的患者发生sICH，差异无统计学意义（P=0.63）。在亚组分析中，两组治疗方法在各亚组（包括年龄、性别、病因、是否存在大血管闭塞等）均未发现统计学差异。

该研究提示在中国轻型非致残性急性缺血性卒中患者发病4.5小时内，DAPT相较于rt-PA的治疗对于90天功能结局是非劣效且安全的。

大量研究显示轻型或急性期迅速好转的卒中并不意味着预后良好，在急性期接诊轻型非致残性卒中是否要积极溶栓干预？干预是否会相对增加出血风险？如不干预后续是否会继续进展？这一直是临床医生思索的问题，既往多项研究的不一致结论更是让轻型卒中患者在超急性期拥有了各式各样的治疗方案。ARAMIS研究的结果为DAPT再添新证，在会议结尾的投票中也有67%的参与者选择了对轻型卒中患者使用双抗治疗（rt-PA组得票占29%）。

值得注意的是，临床对于轻型卒中定义不一，2010年的一项研究^[5]在多项定义中指出两种具有实际临床意义的轻型卒中定义：基线NIHSS总分≤3分或NIHSS的每一项必须是0或1，同时意识各项评分必须是0。在该研究中纳入了NIHSS总分≤5分且符合后项标准的患者，在基线NIHSS评分界值为3的亚组分析中，虽然两组治疗差异无统计学意义，但仍呈现出相应趋势，在未来的研究中进一步精确目标人群，或许可以得出更为异质性的治疗方案推荐。同时，临床认为大血管闭塞可能是轻型卒中患者神经功能恶化的重要因素，而在是否大血管闭塞亚组分析中也未发现两种治疗的统计学差异，但未能明确是不是责任大血管，且样本量较小，仍需在大样本研究中继续探索。此外，该研究中存在20.4%的较高跨组率，研究结论也仍待进一步验证。

参考文献：

[1] KHATRI P, KLEINDORFER D O, DEVLIN T, et al. Effect of Alteplase vs Aspirin on Functional Outcome for Patients With Acute Ischemic Stroke and Minor Nondisabling Neurologic Deficits: The PRISMS Randomized Clinical Trial [J]. JAMA, 2018, 320(2): 156-66.

[2] WANG Y, WANG Y, ZHAO X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack [J]. N Engl J Med, 2013, 369(1): 11-9.

[3] JOHNSTON S C, EASTON J D, FARRANT M, et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA [J]. N Engl J Med, 2018, 379(3): 215-25.

[4] KHATRI P, TAYAMA D, COHEN G, et al. Effect of Intravenous Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator in Patients With Mild Stroke in the Third International Stroke Trial-3: Post Hoc Analysis [J]. Stroke, 2015, 46(8): 2325-7.

[5] FISCHER U, BAUMGARTNER A, ARNOLD M, et al. What is a minor stroke? [J]. Stroke, 2010, 41(4): 661-6.

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