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随着“精准医学”的概念被逐渐运用至肿瘤领域，以游离DNA(cfDNA）检测为代表的“液体活检”技术正成为恶性肿瘤、产前诊断和器官移植排异监测的新兴标志物。
近日，复旦大学附属中山医院王小林教授团队在《柳叶刀》（Lancet）杂志子刊（E Bio Medicine）上发表了题为Enrichment of short mutant cell-free DNA fragments enhanced detection of pancreatic cance的研究论文，提出了基于单链建库的cfDNA建库和测序方法，该方法较传统的二代测序和ddPCR技术，能使早期胰腺癌患者血液中的ras突变检出率从不足50%提升至70%左右，显著提高了早期胰腺癌患者循环肿瘤DNA即ctDNA突变的检出率，有助于达到疾病早期诊断和监测的目的。
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，其发病率与死亡率几乎相当。早期诊断困难与缺乏有效的个体化治疗方案是导致胰腺癌预后极差的重要原因，80%左右患者确诊时已发生肿瘤外周侵犯或远处转移，无法接受手术治疗。临床实践中，有时影像学检查对病情的变化不敏感，无法对疗效进行实时监测且缺乏预测价值。为了在可能治愈的阶段准确诊断胰腺癌，需要特异性、敏感性和微创性的生物标志物。
图 cfDNA的研究设计与单链文库制备
cfDNA片段首先变性为单链DNA (ssDNA)片段，然后将ssDNA片段与一个唯一的分子标识符连接，利用杂交和磁珠捕获技术对预库进行富集，然后进行高通量测序。
该研究建立了一种基于单链建库的cfDNA检测新方法（SLHC-seq），并通过大量临床样本验证了在极低总cfDNA起始量的情况下，SLHC-seq检测和定量基因组中超低丰度突变的效能远高于目前市面上常规的基于双链的建库方法。团队收集了不同分期的胰腺癌患者，通过SLHC-seq方法鉴定了胰腺癌ctDNA的突变图谱。该研究还发现早期胰腺癌患者中普遍存在破碎的小ctDNA突变片段，这可能成为胰腺癌早期检测的新策略。对于家族性胰腺癌、可疑胰腺病变和晚发性糖尿病患者等高危人群的早期检测具有重大意义。
由于早期肿瘤患者血液总体cfDNA水平较低，ctDNA检出较为困难。为此，欧洲卡哈尔研究所液体活检专家Julie Earl教授特撰写了同期述评《提高cfDNA体细胞突变检测灵敏度》（Towards a more sensitive detection of somatic mutations in cell-free DNA），对王小林团队的研究进行了解析和高度评价。Julie Earl教授在述评中指出，该研究所建立的cfDNA检测方法也适用于其它肿瘤的液体活检和穿刺活检测序。此外，该研究的生物信息学分析深化了人们对cfDNA生物学特征的理解，为早期肿瘤患者血液中痕量cfDNA的高效检出提供了非常有力的理论依据。Julie Earl教授认为，该研究具有极强的临床转化价值，并将对肿瘤患者的临床诊疗产生非常积极的影响，为胰腺癌等早诊困难、预后不良恶性肿瘤提供更加个性化的诊断治疗方法。
（文/钟萱，图/中山医院）
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