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卡博替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (COSMIC-311)：一项随机、双盲、安慰剂对照、3期试验

2021-10-06作者：壹声资讯

甲状腺疾病非原创

作者：中南大学湘雅医院甲状腺外科　常实

　　　浙江大学附属第二医院内分泌科　任跃忠

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Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

卡博替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (COSMIC-311)：一项随机、双盲、安慰剂对照、3期试验

文章来源：Lancet Oncol

影响因子：33.752

既往接受过血管内皮生长因子受体(VEGFR)靶向治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)患者侵袭性强，目前尚无可用的标准治疗。本研究旨在评估酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼在该患者人群中的作用。

在这项全球、随机、双盲、安慰剂对照、3期试验中，年龄≥16岁、放射性碘难治性DTC（乳头状或滤泡状及其变体）且美国东部肿瘤协作组体能状态为0或1的患者按(2:1)随机分为口服卡博替尼组（60 mg，每日一次）和安慰剂组，依据既往乐伐替尼治疗和年龄分层。随机化方案使用区组大小为6的分层排列区组和交互式语音-网络应答系统；患者和研究者均不知治疗分配。

纳入的患者既往接受过索拉非尼或乐伐替尼治疗，并且最多接受过两种VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂治疗，在治疗期间或之后出现疾病进展。疾病进展时，经盲态独立放射学委员会[BIRC]确认，安慰剂患者可接受开放标签卡博替尼治疗。研究的主要终点是前100例随机分配患者[客观缓解率意向治疗（OITT）人群]的客观缓解率（根据实体瘤疗效评价标准[RECIST]第1.1版确认的缓解）和无进展生存期（根据RECIST第1.1版至疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准）。

研究者在2019年2月27日至2020年8月18日期间，对227例患者进行了资格评估，共纳入来自25个国家的164家医疗机构的187例患者【卡博替尼组(n = 125)，安慰剂组(n = 62)】。截至2020年8月19日，ITT人群的中位随访时间为6.2个月(IQR 3.4–9.2)，OITT人群为8.9个月(IQR 7.1–10.5)。结果显示，在前100名入组的OITT人群中，卡博替尼组的客观缓解率为15%（10/67），而安慰剂组为0例（p=0.028），但尚未达到预先指定的显著性水平(α = 0.01)。

中期分析时，ITT人群达到了无进展生存期的主要终点；卡博替尼组的无进展生存期较安慰剂组显著改善：未达到中位生存期（96%CI 5.7–不可估计[NE]）vs 1.9个月(1.8–3.6)；风险比0.22(96%CI 0.13–0.36；P < 0.0001)。卡博替尼治疗组125人中有71人(57%)发生3级或4级不良事件，安慰剂治疗组62人中有16人(26%)发生3级或4级不良事件，其中最常见的是掌跖红肿疼痛(13[10%]vs 0)、高血压(11[9%]vs 2[3%])和疲乏(10[8%]vs 0)。卡博替尼组16%（20/125）患者和安慰剂组2%（1/62）患者发生严重的治疗相关不良事件；未发生用药相关死亡。

最终结果表明，卡博替尼可显著延长无进展生存期，可能为尚无可用标准治疗的RR-DTC患者提供一种新的治疗选择。

专家点评

尽管大多数分化型甲状腺癌（DTC）预后较好，但其中约有15%的病例对放射性碘治疗不敏感。通常该类肿瘤的侵袭性强，预后较差。虽然放射性碘难治性DTC患者最初通过索拉非尼或乐伐替尼实现了疾病控制，但大多数最终会产生治疗耐药性并出现疾病进展。对于这一类患者目前尚无标准化的有效治疗方案。卡博替尼，一种靶向VEGFR2、MET、AXL和RET的多激酶抑制剂，已被批准用于转移性甲状腺髓样癌患者，并且在对放射性碘难治性DTC患者进行的1期和2期研究中显示出临床益处。

该团队通过这项全球、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，评估了卡博替尼在既往接受过血管内皮生长因子受体靶向治疗的放射性碘难治性DTC癌人群中的作用。该临床试验设计严谨，全球、随机、双盲、对照试验大大增加了结果的可靠性。结果显示，与安慰剂相比，卡博替尼显著延长了既往接受VEGFR靶向治疗的进行性放射性碘难治性DTC患者的无进展生存期【未达到中位（96% CI 5.7–NE）vs1.9个月（1.8-3.6）；风险比 0.22（96% CI 0.13–0.36；p<0.0001）】，且客观缓解率为15%。试验中还观察到57%的卡博替尼组患者发生3级或4级不良事件，16%的卡博替尼组患者发生严重的治疗相关不良事件。

综上，作者认为卡博替尼可为既往接受过VEGFR靶向治疗的放射性碘难治性DTC患者提供生存获益，且安全可控。这一研究支持将卡博替尼作为一种新的治疗选择,用于既往接受过治疗的放射性碘难治性DTC患者中。

来源：蝴蝶书院

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