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免疫监控是合理免疫治疗的前提
尽管学者针对脓毒症的免疫治疗进行了大量的基础及临床研究,但目前仍没有找到一个可以显著改善患者预后的治疗方案或干预靶点。
早期的抗炎治疗均以失败告终。传统观点认为,sepsis是机体过度炎症反应引起的器官功能损伤,并且将全身炎症反应综合征作为sepsis的诊断标准。由此,学者提出了一系列抗炎治疗措施,通过阻断各种炎症信号通路或抑制炎症因子来治疗脓毒症。
机体免疫反应的多样性是导致免疫治疗失败的根本原因。机体的免疫反应非常复杂,且存在巨大的个体差异。很多患者在sepsis早期即存在免疫抑制,而免疫抑制甚至是导致sepsis死亡的更为重要的原因。因此,一味的抗炎或者增强免疫都存在局限性。
免疫监控导向的治疗有望改善sepsis患者预后。前期的研究结果显示,抗炎治疗并不能改善预后,但针对阻断IL-1受体的随机对照研究的数据分析结果显示,阻断IL-1受体可显著降低炎症反应剧烈的脓毒症患者病死率,这提示通过监控免疫状态,指导合理的免疫治疗,有可能改善患者预后。
合理的免疫监控可为免疫治疗提供依据
过度的炎症反应或免疫抑制是sepsis患者两个重要表现,二者可以同时存在,因此,确定sepsis患者当前主要的免疫状态,可以为合理的免疫治疗提供依据。
过度的炎症反应表现为大量炎症因子的释放、细胞损伤蛋白DAMPs水平显著增加、血小板显著活化、凝血系统过度激活导致微血栓形成、补体系统的激活等。临床可以通过患者的炎症反应指标如心率、体温等表现,监测外周血肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6、CRP等炎症因子水平,检测HMGB1、S100、组蛋白等来反应患者炎症状态。免疫抑制通常表现为免疫细胞凋亡增多和细胞功能降低,可以通过检测淋巴细胞、中性粒细胞、NK细胞的绝对计数,单核细胞表面HLA-DR的表达,T细胞亚群等评估患者的免疫功能。此外,通过内表型测定也可以反映机体的免疫功能,从而指导免疫调控治疗。
精准的免疫调控更依赖免疫监控
使用糖皮质激素、乌斯他汀等抗炎,免疫球蛋白、胸腺肽等增强免疫是目前临床最常用的免疫治疗手段,但上述治疗的具体靶点均不清楚。此外,上述治疗可能会导致机体状态向相反方向发展,比如糖皮质激素治疗会加重患者的免疫抑制。因此,如何通过分子靶向的精准治疗更有意义。
sepsis过程中具体细胞的凋亡和功能下降均与细胞表面分子相关。例如,T淋巴细胞的功能由其表面的共刺激分子及共抑制分子的平衡所决定。研究发现,sepsis时T淋巴表面抗程序性死亡受体(PD-1),BTLA,细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、CD244等共抑制分子表达显著增加,从而直接影响T细胞的功能及凋亡。动物研究显示,干预上述分子的信号通路可改善sepsis预后,目前PD-L1/PD-1信号通路已经走向临床。因此,通过监测sepsis患者免疫细胞表面的具体分子,从而靶向性的给予精准调控,可能更有利于改善患者的预后。然而,目前大部分研究仅限于动物实验,需要临床进一步证实。
总之,机体失调的免疫反应是sepsis发生发展的重要病理生理机制,通过监测患者的免疫功能,从而导向精准的免疫治疗,是sepsis治疗的一个重要方向。
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