双支扩剂由1种长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)和1种长效β₂受体激动剂(LABA)组成，通过作用于不同受体——拮抗支气管平滑肌M₃受体及激动β₂受体发挥最佳的呼吸力学改善作用。系列研究结果表明，与单支扩剂相比，双支扩(LABA/LAMA)能更好地改善慢阻肺患者肺功能、呼吸道症状、运动耐量和生活质量。故对于慢阻肺患者来说，支扩剂应逐步升级还是初始即最大化扩张患者气道启动双支扩剂已成为学界热议的焦点，本文和大家一起探讨下双支扩剂在临床应用的那些事。

值得注意的是，正如GOLD所提及目前双支扩(LABA/LAMA)在慢阻肺中的大部分研究是在急性加重发生率低的患者中进行，故对于有急性加重高风险或其他有启动含ICS药物适应证的患者，还需要评估含ICS的治疗。

对于低急性加重风险多症状负担的慢阻肺患者来说，改善症状应是首要治疗目标。与欧美国家相比，我国慢阻肺患者的症状负担更重，平均CAT评分高达24分，我国慢阻肺患者对于减轻症状和提高生活质量有更高的治疗需求。GOLD策略报告指出，对于重度呼吸困难、多症状负荷的慢阻肺患者，双支扩可考虑作为初始治疗药物。故对于多症状负荷患者，初始即可考虑启动含双支扩剂的治疗。

PINNACLE-4是一项为期24周的全球多中心随机、双盲、平行对照研究，将患者随机分配至格隆溴铵/福莫特罗MDI(14.4/9.6 μg BID)、福莫特罗MDI(9.6 μg BID)、格隆溴铵MDI(14.4 μg BID)和安慰剂组治疗，研究结果证明：与单药(格隆溴铵)相比，双支扩剂(格隆溴铵/福莫特罗)能更显著改善慢阻肺患者呼吸困难指数(TDI)评分及生活质量(SGRQ)评分。

与哮喘患者相似，慢阻肺患者也面临不同程度的日间症状波动。在对1032例中国慢阻肺患者日间症状规律的观察性研究中发现，近一半慢阻肺患者存在日间症状变化，37%患者认为清晨症状最为严重，25%慢阻肺患者报告夜间症状受累最重。因此，有效且持久的支气管扩张药物更有助于改善平稳控制患者清晨和夜间症状。

研究发现每日两次的双支扩剂(LABA/LAMA)与单用LAMA相比，可实现更好的夜间和清晨支气管扩张作用。PT003011/12研究是两项为期4周的随机交叉研究，中度到极重度慢阻肺患者随机接受格隆溴铵/福莫特罗，安慰剂和噻托溴铵组(仅研究PT003011)治疗，在第29天对慢阻肺患者24h肺功能进行评估，研究结果显示：与噻托溴铵相比，格隆溴铵/福莫特罗能更显著提高慢阻肺患者清晨/夜间IC(深吸气量)，改善FEV_1AUC0-24h， 且第二个12小时(FEV_1AUC12-24h)改善更明显。

PINNACLE-1/2是两项Ⅲ期，历时24周，随机、双盲和安慰剂对照研究，分别纳入2103例和1615例中度至极重度慢阻肺患者，随机接受格隆溴铵/福莫特罗MDI(14.4/9.6 μg BID)、福莫特罗MDI(9.6 μg BID)、格隆溴铵MDI(14.4μg BID)和安慰剂治疗24周。结果证实：与格隆溴铵相比，格隆溴铵/福莫特罗可进一步降低夜间症状评分。

虽然在GOLD策略报告指出，对于重度呼吸困难、活动耐量受限的慢阻肺患者，可考虑双支扩剂作为初始治疗方案，然而症状的感知相对主观，个体运动耐量差异性大，尚不能完全反映疾病治疗的需求。由于许多慢阻肺患者在首次就诊时即发现肺功能一定程度下降，因此，除症状外，双支扩剂的选择还需要结合肺功能受累情况。研究显示，相比重度肺功能受损患者，轻度慢阻肺患者肺功能下降幅度更大。因此积极的治疗策略，打破恶性循环或是延缓疾病进展最佳的方式。

在一项事后分析中，纳入了5162例慢阻肺患者，探索接受双支扩剂初始治疗的患者，在不同疾病状态时对治疗的反应。研究结果显示，与重度慢阻肺患者GOLD 3级和GOLD4级患者相比，GOLD 2级慢阻肺患者接受双支扩剂较LAMA在肺功能方面有更大的改善。因此，较轻的肺功能受损慢阻肺患者可能更受益于含双支扩剂的治疗。

对于影像学提示肺气肿、有气流陷闭客观证据的慢阻肺患者，即使症状不严重也可考虑初始使用双支气管扩张剂治疗，由于这类患者在静息和/或运动时往往存在肺过度通气，气体交换异常，长此以往为适应疾病带来的通气改变，患者会习惯性地避免体力活动，因此对于这类患者来说，呼吸困难症状也会被严重低估。考虑到慢阻肺患者肺气肿程度与病死率和重度急性加重的风险相关，而双支扩剂更能充分扩张患者气道，改善肺功能，故对于慢阻肺有肺气肿表现的患者可考虑含双支扩剂的治疗。

慢阻肺患者大小气道均受影响，对患者症状、活动耐量及生活质量等均有不良后果。双支扩剂LABA+LAMA联合可发挥协同作用，有效改善患者肺功能、活动相关呼吸困难、运动耐受性和健康状况。在对于(1)多症状负荷患者，(2)症状日间变异率高患者，(3)较轻肺功能受损患者和(4)有肺气肿表现患者，相比单支扩剂，可考虑含双支扩剂的治疗。

来源：南山呼吸