赖美霞 吴婷婷 张 骥

摘 要 目的:探讨腹膜透析(PD)患者尿量下降速率与不良预后之间的关系。方法:纳入1996年3月至2022年12月在温州医科大学附属第一医院肾内科规律随访的PD患者。收集这些患者的一般资料和实验室指标,计算尿量下降速率,并进一步分析尿量下降速率与不良预后[全因死亡和永久转为血液透析(HD)]的相关性。结果:共纳入1 090例PD患者,男性622例、女性468例。开始PD的平均年龄49.12±13.33岁,尿量960.28±436.80 mL/24h。中位随访时间55.05±40.04月。不良预后发生317例(29.9%),其中死亡115例(10.6%)和永久性转为HD 202例(18.5%)。根据尿量下降速率(斜率的绝对值)的对数值按四分位数分组,分别为快下降组[Q1组:(2.80, 4.48)]、快平均下降组[Q2组:(2.08, 2.80)]、慢平均下降组[Q3组:(1.42, 2.08)]和慢下降组[Q4组:(0.05, 1.42)]。四组患者在性别、年龄、不良预后发生率、随访时间、残余尿量、血清白蛋白、血红蛋白、尿素氮及甲状旁腺激素等方面的差异均具有统计学意义(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示,尿量下降速率与不良预后显著相关(log-rank检验,P<0.001)。多因素COX回归显示,矫正年龄、收缩压、血清白蛋白、总胆固醇等混淆因素后,尿量下降速率是PD患者不良预后的独立危险因素。尿量下降速率每增加1个单位,发生不良预后的风险增加3.77倍(模型2:P<0.001)。结论:尿量下降速率是PD患者不良预后的独立危险因素。加强人群个体化管理,保护患者残余尿量有助于改善PD患者的预后。

关键词 腹膜透析 尿量 残余肾功能 不良预后

The association between urine volume decline rate and prognosis of peritoneal dialysis patients

LAI Meixia, WU Tingting, ZHANG Ji

Department of Nephrology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China

Corresponding author：ZHANG Ji(E-mail:zhji0426@hotmail.com)

ABSTRACT Objective:To investigate the relationship between the rate of urine volume decline and adverse outcomes in peritoneal dialysis (PD) patients. Methodology:This study enrolled PD patients who received regular follow-ups at the Peritoneal Dialysis Center, Department of Nephrology, First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, between March 1996 and December 2022. Demographic data and laboratory parameters were collected, and the rate of urine output decline was calculated. The association between the rate of urine output volume and adverse outcomes (all-cause mortality and permanent transition to hemodialysis) was further analyzed. Results:A total of 1,090 PD patients were included, of whom 622 (57.1%) were male. The mean age at the initiation of PD was 49.12±13.33 years, with a baseline urine volume of 960.28±436.80 mL. The median follow-up duration was 55.05±40.04 months. Adverse outcomes occurred in 317 patients (29.9%), including 115 deaths (10.6%) and 202 permanent transitions to hemodialysis (18.5%). Based on the logarithmic values of urine volume decline rates (absolute slope values), patients were divided into four groups: rapid decline group [Q1:(2.80, 4.48)], moderate-rapid decline group [Q2:(2.08, 2.80)], moderate-slow decline group [Q3:(1.42, 2.08)], and slow decline group [Q4:(0.05, 1.42)]. Significant differences were observed among the four groups in terms of gender, age, adverse outcome rates, follow-up duration, residual urine volume, serum albumin, hemoglobin, blood urea nitrogen, and parathyroid hormone levels (P<0.05). Kaplan-Meier survival analysis revealed a significant association between the rate of urine volume decline and adverse outcomes (log-rank test, P<0.001). Multivariate Cox regression analysis, after adjusting for confounding factors such as age, systolic blood pressure, serum albumin, and total cholesterol, identified the rate of urine volume decline as an independent risk factor for adverse outcomes in PD patients. For every unit increase in the rate of urine volume decline, the risk of adverse outcomes increased by 3.77 times (Model 2: P<0.001). Conclusion:The rate of urine output decline is an independent risk factor for adverse outcomes in PD patients. Strengthening individualized management and preserving residual urine output may help improve the prognosis of PD patients.

Key words peritoneal dialysis urine volume residual renal function poor prognosis

相比血液透析(HD),腹膜透析(PD)具有血流动力学更稳定、保护残余肾功能(RRF)效果更显著的优势,是终末期肾病患者重要的肾脏替代治疗方式[1]。目前普遍认为,RRF的保留与患者液体及溶质清除能力增强、容量状态改善、营养状况提升、促红细胞生成素需求减少以及生存率提高密切相关,已被广泛认可为影响PD患者预后的关键因素之一 [2-3]。RRF随时间的下降是PD患者的普遍现象,但其变化幅度和斜率在不同患者之间存在差异。有研究表明,RRF下降速率比基线RRF更能有效预测PD患者的全因死亡率和技术失败率,被认为是更具价值的预后指标 [4-5]。理想情况下,评估PD患者RRF应通过测量24 h尿肌酐和尿素清除率的平均值来计算肾小球滤过率(mGFR)[6]。然而,在临床实践中,由于患者的经济状况、时间和地点的限制,通常难以进行24 h尿液采集并测量尿素和肌酐。尿量作为PD患者日常自我监测和临床随访的常规评估项目,不仅获取方便快捷,也是估算RRF的重要指标,尿量减少通常提示RRF下降[7]。目前,关于PD患者尿量下降速率与不良预后之间关系的研究尚较少。本研究回顾性分析了温州医科大学附属第一医院肾内科定期随访的PD患者的临床和实验室数据,探讨尿量下降速率与患者长期预后的关系。

研究对象   选取1996年 3 月～2022 年 12月温州医科大学附属第一医院肾内科PD中心规律随访的1 090例PD患者。排除标准:(1)所需项目数据资料未记录或缺失不全;(2)外院置管;(3)随访时间<12月;(4)曾行肾移植或者联合HD;(5)随访期间出现尿量较基线水平持续升高。本研究获得温州医科大学附属第一医院研究伦理委员会批准[编号:YS2022第(173号)]。

临床资料   收集入选患者的人口统计学资料,包括性别、年龄、残余尿量、收缩压、舒张压、随访时间、转归、不良预后等。所有患者均测定血清白蛋白(Alb)、血红蛋白(Hb)、血尿酸、血清肌酐(SCr)、尿素氮、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、甲状旁腺激素(PTH)水平等指标。

尿量下降速率计算   每次随访记录PD患者的近期尿量情况。为了更好地利用随访数据,并提高尿量下降速率计算的可靠性,本研究利用R软件开发了批量线性拟合的方法。该方法依次对每位纳入研究的PD患者的尿量与随访时间的关系进行线性拟合(拟合过程使用R软件的stats包中的lm函数),采用线性拟合获得的斜率来代表该患者尿量下降的速率。这种方法有助于在一定程度上消除尿量登记过程中可能存在的随访误差,从而提供更加准确的尿量下降速率估计。

分组方法   对上述计算获得的尿量下降速率进行分布检测发现,呈明显的偏态分布,因此对其绝对值进行对数转换,并根据对数值的四分位数将患者分为四组:快下降组[Q1组:(2.80, 4.48)]272例;快平均下降组[Q2组:(2.08, 2.80)]274例;慢平均下降组[Q3组:(1.42, 2.08)]273例和慢下降组[Q4组:(0.05, 1.42)]271例,其中边界值纳入上一组。

临床终点   PD患者每1～3个月进行一次PD门诊随访。当月新发生的临床事件由患者或其家属报告,必要时由医护人员进行确认。本研究中,不良预后定义为需要长期依赖HD维持生命(即永久转为HD)或全因死亡。所有患者的随访数据截止至2022-12-31,或在永久转为HD、肾移植、失访或死亡时终止随访。

统计学方法   经柱状图法检验纳入连续变量的分布情况显示数据呈现近似正态分布,采用均数±标准差表示,组间比较采用单因素方差分析,95%置信区间通过Bootstrap百分位法估计。组间差异的事后比较使用Dunn’s检验,并通过Benjamini-Hochberg (BH) 方法对P值进行校正。计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier法分析不同尿量下降斜率的PD患者终点事件发生差异,并使用log-rank法进行组间两两比较,同时通过Bonferroni法对P值进行校正。采用COX比例风险模型分析不同危险因素对PD终点事件的影响。数据分析使用R软件(版本4.4.0)进行,生存分析使用survival包,图形展示通过ggplot2包实现。在双侧检验中,P<0.05为差异具有统计学意义。

一般资料   共计1 697例PD患者,筛选过程中,374例患者因初始生化数据缺失(n=188)、预后数据缺失(n=49)、治疗及血压数据缺失(n=139)或肾功能恢复(n=8)被排除;114例患者的随访时间<12月,111例患者的拟合斜率>0也被排除。最终纳入1 090例患者,男性622例、女性468例。其中,612例患者继续随访,161例接受了肾移植,不良预后的患者包括115例死亡和202例转为HD。

四组间基线资料比较   对四组患者的尿量根据随访时间的变化进行了线性拟合(图1),结果显示,Q1组的尿量下降速率最快。男性患者的尿量下降速率显著快于女性患者[(-13.4±14.4)mL/月 vs (-9.73±11.6)mL/月,P<0.001]。进一步分析年龄与尿量下降速率的关系,曲线拟合结果呈现出近似U型趋势(图2),表明低龄和高龄患者的尿量下降速率更快。此外,四组患者的年龄差异具有统计学意义(表1)。表1总结了四组患者基于尿量下降速率划分的基线特征(定义为PD治疗开始前1周内),显示尿量下降速率与不良预后之间存在显著关联(P<0.001)。不同下降速率组间的随访时间存在显著差异(P<0.001),尿量下降速率越快的患者随访时间越短。将发生不良反应的例数除以该组患者累计随访时间,结果提示,尿量下降速率越快,不良预后发生率越高。此外,基线残余尿量在四组间存在显著差异(P<0.001),基线残余尿量越多者,尿量下降速率越快。在血生化指标方面,四组患者的基线Alb水平差异显著(P=0.012),Alb水平较低的患者尿量下降更快;Hb水平也存在显著差异(P=0.004),Hb较高的患者尿量下降速率更快;血尿素氮较低的患者尿量下降速率较慢(P<0.001)。PTH水平在组间也存在显著差异(P=0.008),PTH水平较高的患者尿量下降更快。随访期间的收缩压、舒张压、血尿酸、SCr、总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白水平与尿量下降速率无显著统计学关联。

表1 四组PD患者的基线特征

PD:腹膜透析;eGFR:估算的肾小球滤过率

图1 四组腹膜透析患者尿量下降速率

图2 年龄与尿量下降速率呈现U形曲线关系

生存分析   115例(10.55%)患者死亡,202例(18.53%)永久转为HD。Kaplan-Meier生存分析表明,四组的生存率存在显著差异(log-rank,P<0.000 1)。Q1组患者生存率比Q2组、Q3组和Q4组更差(log-rank, P均<0.001,BH方法对P值进行矫正)(图3)。

图3 不同尿量下降速率腹膜透析患者生存分析

组间比较采用log-rank统计,并采用BH方法对P值进行矫正,两两比较的P均<0.001;*:Q4组有2例患者因腹膜透析时间不明确, 在模型构建过程中删除

不良预后影响因素分析   对患者人口统计学及重要实验室指标进行校正后,单因素分析显示,性别、年龄、收缩压、舒张压、Alb、总胆固醇和尿量下降速率与患者不良预后相关(P<0.05)。将单因素分析中P<0.1的变量纳入到多因素COX风险回归分析,将尿量下降速率的四分位变量纳入模型1,结果显示年龄、收缩压、Alb、总胆固醇、尿量下降速率与患者不良预后相关(P<0.05)。模型2中将尿量下降速率直接纳入回归分析,结果显示,透析随访过程中的年龄、收缩压、尿量下降速率和PD患者不良预后风险升高呈显著正相关,而Alb和总胆固醇是获益因素(表2)。

表2 不良结局危险因素的COX回归分析

UDS: 尿量下降斜率

本研究探讨了PD患者尿量下降速率与临床特征及预后的关系,结果表明尿量下降速率与PD患者的不良预后之间存在显著相关性。减缓尿量下降速率有助于改善患者的长期预后。

本研究显示,Q1组男性患者比例显著高于其他组,提示男性PD患者的尿量下降速率更快。已有研究指出,男性是慢性肾脏病(CKD)患者病情进展的独立危险因素[9],这可能与性别差异及管理方式相关。因此,对于男性PD患者,应加强管理,密切关注其尿量变化。

本研究发现,PD患者的年龄与尿量下降速率呈近似U型曲线关系,低龄和高龄患者的尿量下降速率更快。一项对122例PD患者的研究表明,基线年龄是RRF快速下降的独立影响因素,开始维持性PD的年龄越小,RRF快速下降的风险越高[10]。而一项关于PD开始前后RRF下降率的研究显示,年龄较大与 RRF下降速度加快有关,考虑与年龄相关的肾血管变化可能会使老年人更容易受到水平衡变化和尿毒症毒素的影响[11]。

此外,本研究还发现较高的基线尿量与更快的尿量下降速率相关。既往研究也证实,高基线RRF与RRF快速下降独立相关[12]。对于基线尿量较高的患者,需要加强个体化管理,并保护其RRF。

本研究结果显示,随访时间≤30月时,PD患者尿量下降速率最快,随着随访时间延长,尿量下降速率逐渐减缓。既往研究证实透析初期RRF快速下降与非糖尿病PD患者全因死亡和转为HD的风险增加相关[13]。因此,临床上应特别关注PD患者早期的尿量变化,及时进行干预。

本研究还发现,过高的PTH水平与PD患者尿量下降速率加快相关。Lee等[14]的研究表明,高磷酸盐、低钙和高全段PTH(iPTH)水平与残余尿素清除率下降更快相关。另一项关于PD患者的日本研究也显示,尿量下降与PTH水平显著负相关[15]。这提示高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)可能加剧血管钙化,进一步损害RRF。因此,优化CKD矿物质和骨异常(CKD-MBD)管理对保护PD患者的残余尿量至关重要。

我们的COX回归模型显示,尿量快速下降是PD患者不良预后的独立危险因素。虽然较高的基线尿量有助于患者生存[16-17],但不同患者的基线尿量下降速率存在差异,尿量下降速率对死亡率的影响大于基线尿量[18]。高基线尿量的生存优势可能会被快速下降的尿量所抵消[19]。

此外,研究表明高Alb和高总胆固醇水平对PD患者预后具有保护作用,可能与患者的营养状况有关。冯靖禧等[23]的研究显示,高Alb对尿量下降起到保护作用,可能通过改善营养、减轻炎症和控制氧化应激来起到保护作用。一项多中心研究也表明,较低的总胆固醇水平与前24月内的较高死亡率相关,但对存活>24月的PD患者而言,总胆固醇水平较低则不再与长期死亡风险相关[24]。另一项回顾性研究发现,PD开始时总胆固醇水平在4.10～4.50 mmol/L与较低死亡风险相关,形成U型关联[25]。

综上所述,尿量下降速率是PD患者不良预后的独立危险因素,低龄和高龄男性PD患者更容易出现尿量快速下降,提示我们应更加关注这类人群的尿量变化,并加强个体化管理。随着PD患者随访时间的延长,尿量下降速率趋缓,提示我们应在早期及时关注尿量变化。同时,较低的Alb、胆固醇水平和较高的PTH水平与尿量下降速率加快相关,表明在临床中需要关注PD患者的营养状况并进行全面的CKD-MBD管理。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号