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手术是目前腮腺恶性肿瘤的主要治疗手段，临床分期晚或恶性程度高的腮腺肿瘤常辅助术后放疗和（或）靶向生物治疗等综合治疗。近年来，随着腮腺恶性肿瘤分子机制研究的深入，以抗HER2为代表的特异性靶向药物为该类患者带来了新的希望。本期我们将分享一例HER2阳性的晚期唾液腺导管癌治疗案例，其在根治术后辅助治疗及一线治疗采用曲妥珠单抗联合治疗后出现疾病进展，随后二线转为以维迪西妥单抗为基础的综合治疗，疾病得到良好控制，已为患者争取了长达11个月的生存期。让我们在深圳市人民医院朴莹教授的分享及吴事海教授的专业点评之中，深入剖析其治疗经过，以期对HER2阳性晚期唾液腺癌的治疗策略提供更为深入的启示与思考。
病例分享
朴莹 教授
深圳市人民医院，肿瘤放疗科，主治医师
2019年至今在深圳市人民医院放疗科工作
曾在Radiation Oncology, Eur J Endocrino, Medical Oncology, Acta Oncologica 等期刊发表SCI论文数篇
现病史
男性，47岁。因“发现右面部肿物7年余，唾液腺癌术后12日”于2023-03在我科住院治疗。
患者于2015年无意中发现右侧面部一肿物，位于右侧耳垂前下部，大小约1 cm，无触痛、无红肿等不适。2023年1月患者因“刺激饮食”后自觉右侧肿物明显肿胀不适，且肿物表面潮红伴皮温升高，2023-02-23患者就诊当地医院，行B超检查示：右侧腮腺内低回声占位；右侧颈部皮下低回声结节（考虑增大淋巴结），建议住院手术治疗。2023-02-24腮腺平扫+增强CT示：1.右侧腮腺区团块影，性质待定，黏液表皮样癌？腺样囊性癌？其他？请临床穿刺活检明确；2.颈部淋巴结增大。遂于2023-03-01全麻下行手术治疗，术后病理：(右侧腮腺肿物)涎腺上皮源性肿瘤，呈浸润性生长，符合唾液腺导管癌，肿瘤大小约5.5 cm*4 cm*2.5 cm，伴大片粉刺样坏死，肿瘤广泛侵犯，并累及周围脂肪组织，可见神经侵犯及脉管内癌栓。IHC：CK7（+），CD117（-），P63（-），S100（示神经侵犯），AR（+），Her-2（3+），P53（异常膜、浆表达），Ki-67（90%+）。（颌下区）未见转移性癌（0/3枚），并见涎腺组织，未见肿瘤组织累及。（颈深上淋巴结）癌转移（3/8枚）。
既往史
平素身体健康状况一般，既往有高血压病史，目前口服降压药物治疗，控制可。
个人史
生于本地，否认长期外地居住史，否认疫区居留史，否认特殊化学品及放射性接触史。否认吸烟。否认饮酒。
查体
神清，查体合作。右侧面部稍肿胀，可见术痕，愈合可。右侧额纹消失，眼裂闭合不全，鼻唇沟变浅，口角下垂，鼓腮时口角向健侧歪斜。舌及口腔未见明显新生物。压痛-。舌体活动无明显受限。双侧腮腺颌下腺导管口未见明显红肿，分泌物清亮，颏下、双侧颌颈部未扪及明显肿大淋巴结。
辅助检查
入院后完善相关检查：血常规、电解质、肝肾功能、肿瘤标志物等未见明显异常。
会诊病理：（右腮腺肿物）腮腺导管癌，伴大片坏死，可见脉管内癌栓及神经累犯证据。IHC：P53（-），PDL1（SP263，TC评分：<1%）。
我科复查头颈部MRI平扫+增强：右侧唾液腺癌术后改变，术区周围皮下软组织水肿并斑片状轻度强化，考虑术后改变，请结合临床随访。双侧颈部多发淋巴结，其中右侧颈部IV区较大淋巴结，不除外转移可能，请结合临床。
胸部+腹部CT：1.双肺下叶胸膜下模糊影，拟坠积效应可能。双肺散在小结节，建议随访。2.肝内多发小囊肿；肝S6段包膜下异常灌注可能。肝左内叶肝裂旁假病灶可能；肝右叶小钙化灶；副脾；左肾微小结石；左肾上腺稍粗并低密度结节，拟腺瘤可能。3.肠系膜根部脂肪间隙略模糊并数枚小淋巴结。
骨ECT：左前第8肋骨代谢增高，请结合临床，建议进一步检查并定期复查。
诊断
右腮腺唾液腺导管癌 pT3N2M0 IVa期 术后淋巴结复发
骨转移可能
高血压病
治疗经过
考虑患者颈部IV区术后仍可见多个淋巴结转移，较大者长径约2 cm，考虑淋巴结复发，且骨扫描显示骨转移可能，我科决定先予化疗联合靶向治疗的全身治疗方案，治疗2周期后复查再予行后续放射治疗。
2023-03-17、2023-04-07行靶向治疗+化疗，具体方案：曲妥珠单抗首次剂量为8 mg/m2，之后剂量调整为6 mg/m2 ivdrip q3w，白蛋白紫杉醇 260 mg/m2 q3w。
2周期化疗后复查，口腔+颈部MRI：右侧唾液腺癌术后改变，术区周围皮下软组织水肿并强化，大致同前，考虑术后改变，请结合临床随访。原4区肿大淋巴结较前缩小。全身骨ECT：左前第8肋骨代谢增高，请结合临床，建议进一步检查并定期复查。疗效评估疾病稳定（SD），建议开始放疗疗程。
2023-04-23至2023-06-02行放疗：放疗采用6MV-X线，设VMAT，处方剂量给予：95% PTV1：60.0 Gy/2 Gy/30 F；95% PTVnd：64.5 Gy/2.15 Gy/30 F；95% PTV2：50.1 Gy/1.67 Gy/30 F。1天1次，5次/周。放疗结束继续维持靶向+内分泌治疗，具体方案：曲妥珠单抗 6 mg/m2 q3w ivgtt+比卡鲁胺口服。
2023-09-25复查 PET/CT：1.腮腺癌术后及综合治疗后复查，对比2023年7月23日我院MR：手术局部未见肿瘤局部复发明显征象。2.肝右叶稍低密度影，对比2023年3月16日我院CT旧片较前为新增，伴糖代谢增高，考虑转移可能，SUVmax 5.0。3.颈部双侧多枚淋巴结影，部分淋巴结伴糖代谢增高，考虑反应性增生淋巴结影，建议随诊观察。4.右肺下叶、左肺下叶实性小结节影，对比2023年3月16日我院CT旧片大致相仿，未伴糖代谢增高，考虑良性结节，建议年度复查；双侧胸膜增厚。
2023-09-30复查上腹部平扫+增强MRI：1.肝S7段包膜下异常信号灶，范围约11×12 mm，DWI呈高信号，ADC可疑信号减低，增强扫描动脉期明显强化，结合病史，转移待排，建议随诊。肝S6段小血管瘤并周围异常灌注。另肝内数枚微小囊肿。2.附见：左肾上腺腺瘤可能。
上述PET/CT和上腹部增强MRI示肝内新增转移灶，与患者及家属沟通后同意转肝胆外科行手术治疗，遂排除禁忌于2023-10-08行腹腔镜肝肿瘤切除术。术后病理：（肝占位）送检肝组织内可见低分化腺癌组织浸润，结合免疫组化标记结果及临床病史资料，可符合唾液腺导管癌转移，请结合临床病史及影像综合诊疗。
IHC：瘤细胞：CK（+）、CK7（+）、CK19（+）、AR（+）、P63（局灶弱+）、Her-2（2+）、EMA（+）、Ki-67（约60%+）、MOC-31（膜+）、CD117（-）、CK20（-）、Hepatocyte（-）、MUC5AC（-）、MUC-6（-）、P53（-，无义突变）、S-100（-）、S-100P（-）、ER（-）、PR（-）、PSA（-）。术后予以靶向+内分泌维持治疗，具体方案：曲妥珠单抗 6 mg/m2 q3w ivgtt+比卡鲁胺口服。
2024-03复查PET/CT：1.右侧腮腺肿物切除术后改变，术区未见肿瘤复发征象。颈部未见肿大淋巴结。与 2023-09-25本院PET-CT所示大致相仿。2.对比前片，原肝S7转移灶消失，局部治疗后改变。肝S6包膜下新增转移灶。3.对比前片，左肺下叶后基底段新增胸膜下小结节灶，拟转移可能性大。4.左上颌窦慢性炎症。余部双肺数枚小结节。5.颈椎及上位胸椎弥漫代谢减低，符合放疗后改变。
考虑到患者肝脏和胸膜新增转移灶，修改治疗方案为：靶向+内分泌治疗+（肝转移灶和胸膜转移灶）放疗，具体方案：维迪西妥单抗 2 mg/kg q3w ivgtt ，阿比特龙 1000 mg Qd po。
2024-03-20开始行肝转移灶放疗，采用6MV-X线，设VMAT，采用ABC-DIBH呼吸门控技术，处方剂量给予：95%PTVp 40 Gy/5 F。隔日一次。
2024-03-27开始行胸膜转移灶放疗：放疗采用6MV-X线，设VMAT，采用ABC-DIBH呼吸门控技术，处方剂量给予：95%PTVp 50 Gy/5 F。隔日一次。
2024-10复查PET/CT：对比2024-03-13 PET/CT可见，1.右侧腮腺肿物切除术后改变，术区未见肿瘤复发征象。颈部未见肿大淋巴结。同前大致相仿。2.原肝S7转移灶基本灭活，较前相仿。原肝S5包膜下转移灶被灭活。对比前片，左肺下叶后基底段胸膜下条片状软组织密度影，较2024-08-05范围缩小，未伴有糖代谢增高，考虑转移灶基本灭活。3.双肺多发实性结节影，较前增多、增大，部分伴有糖代谢增高，考虑双肺多发转移。4.左肺门肿大淋巴结，较前增大，伴有糖代谢增高，考虑转移。
2024-10复查PET/CT提示肝内及胸膜转移灶基本灭活，但新增双肺多发转移，左肺门淋巴结转移，PFS达7个月。随后，患者于2024-11-01行全麻下支气管镜下肺肿物穿刺活检，过程顺利，病理回报：（左肺门淋巴结穿刺涂片）见异型细胞，肿瘤不除外，细胞量少，请结合临床。随后于2024-11-05行靶向+内分泌治疗+纵隔淋巴结转移灶放疗，具体方案：维迪西妥单抗2 mg/kg q3w ivgtt，阿比特龙1000 mg Qd po。纵隔淋巴结转移灶放疗：放疗采用6MV-X线，设VMAT，处方剂量给予：95%PTV 51 Gy/17 F，隔日一次。
2025-03-04复查胸部增强CT：1.原左肺门区肿大淋巴结较前明显缩小，双肺结节，部分较前未再显示，余大致同前。2.双肺门旁、脊柱旁间质性炎症，左肺门为著，较前进展。3.肝右叶术后改变，原肝右叶团块影较前显著缩小。患者疗效评价为PR。截至当前的随访期，患者的PFS已达4月余，患者目前规律接受以维迪西妥单抗为基础的综合治疗中，长期随访未发生严重不良反应（主要发生Ⅰ度外周神经毒性）。
病例点评
吴事海 教授
深圳市人民医院，副主任医师
中国抗癌协会康复会头颈青年专业委员会委员
广东省医师协会放射治疗医师分会头颈肿瘤专业组组员
广东省临床医学会鼻咽癌精准治疗专业委员会青年委员
广东省中西医结合学会化疗专业委员会委员
广东省健康管理学会颌面头颈肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
广州抗癌协会肿瘤遗传学专业委员会委员
深圳市抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员
深圳市医师协会放射肿瘤治疗专业委员会理事
深圳市医师协会淋巴瘤专业委员会委员
深圳市抗癌协会肿瘤专业委员会青年委员
唾液腺恶性肿瘤（SGM）占所有头颈部恶性肿瘤的1%~5%，且具有广泛的组织学表现和多种生物学行为，为其临床诊疗带来困难[1]。唾液腺肿瘤对于全身药物治疗的敏感性较差，但局部控制困难或远处转移患者的治疗又只能依赖于全身药物或生物制剂的控制。近年来，随着对唾液腺肿瘤分子机制研究的深入，一些特异性的靶向药物针对特殊类型的恶性肿瘤显示出一定的生长抑制作用[2]。
据报道，唾液腺癌中HER2过表达的发生率为7%至56%，发生率因组织学亚型而异，其中唾液腺导管亚型的发生率相对较高[3]。HER2介导的细胞信号转导参与调节增殖、分化、迁移和细胞凋亡，这是癌细胞存活和产生治疗耐药性的核心[4]。抗HER2靶向治疗目前已经成为HER2过表达肿瘤的重要治疗手段，已有研究表明，HER2靶向药物在唾液腺肿瘤患者中具有良好的治疗效果[5-6]。
本例患者入院诊断为唾液腺导管癌（pT3N2M0 IVa期），伴有多个颈部淋巴转移，术后免疫组化示HER2（3+），患者在经手术治疗后接受了曲妥珠单抗靶向治疗联合化疗，随后进行了术后辅助放疗。然而在6个月后的复查中发现了肝内新增转移灶，肝内转移灶的术后免疫组化示HER2（2+），患者继续在一线治疗中接受曲妥珠单抗靶向联合内分泌治疗。不幸的是，在持续治疗了约6个月后，复查再次发现了肝脏及胸膜转移灶，患者开始更换靶向药物为维迪西妥单抗，同时联合放疗及内分泌治疗的综合治疗方案。经过近7个月的治疗后，复查发现肝脏及胸膜下转移灶基本灭活，而双肺及肺门淋巴结出现多处新增转移灶。患者仍维持原维迪西妥单抗方案靶向治疗，同时联合内分泌治疗和肺门淋巴结放疗。在最近一次的复查中，患者多发转移灶较前缩小，疾病得到控制，疗效评价PR。总的来说，尽管患者经历了曲妥珠单抗联合化疗及放疗失败，在后续的二线治疗中，患者将抗HER2药物更改为维迪西妥单抗后，仍能表现出良好的疗效反应，且治疗过程中未出现严重不良反应，整体安全性可控。本例患者在以维迪西妥单抗为基础的联合治疗方案中，目前已争取了长达11个月的生存期，这体现了维迪西妥单抗在转移性HER2阳性的唾液腺癌患者中的治疗潜力。
维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的我国首个原创ADC，它可通过特异性结合HER2蛋白，将细胞毒性药物直接递送到肿瘤细胞内，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。从药物设计上来看，维迪西妥单抗是一种优化的新型HER2单克隆抗体，对于HER2靶点的敏感性较高，这可能是维迪西妥单抗在HER2低表达及对既往治疗耐药的患者中仍能发挥显著疗效的重要原因[7]。维迪西妥单抗于2021年6月9日由国家药品监督管理局（NMPA）宣布上市，适应证为至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者和既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。此外，它在广泛瘤种中也展现出了较强的抗肿瘤作用，包括肠癌、泌尿、乳腺、阴茎癌、乳房外paget等，相关成果接连在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO-ASIA）重磅会议及《European Urology Oncology》、《European Journal of Cancer》、《Cancer Medicine》等重磅期刊上亮相。
综上所述，该病例展示了维迪西妥单抗在既往抗HER-2治疗后疾病进展的患者中良好的治疗效果，患者在用药期间发生的不良事件均可控，安全性和耐受性良好，其为难治的晚期唾液腺癌患者争取了更长的生存获益。未来，随着更多临床研究的开展和经验的积累，维迪西妥单抗联合治疗方案有望在HER2阳性唾液腺肿瘤的治疗中发挥更大的作用。
参考文献:
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2.腮腺恶性肿瘤诊疗专家共识:T/CHSA 004-2023[S]. 2023.
3.Haddad R, Colevas AD, Krane JF, et al. Herceptin in patients with advanced or metastatic salivary gland carcinomas. A phase II study. Oral Oncol 2003;39:724–727.
4.Adams CW, Allison DE, Flagella K, et al. Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, pertuzumab. Cancer Immunol Immunother. 2006;55(6):717-727.
5.Li BT, Shen R, Offin M, et al. Ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 amplified salivary gland cancers (SGCs): results from a phase II basket trial [abstract]. J Clin Oncol 2019;37(Suppl):Abstract 6001.
6.Jhaveri KL, Wang XV, Makker V, et al. Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-amplified tumors excluding breast and gastric/gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinomas: results from the NCI-MATCH trial (EAY131) subprotocol Q. Ann Oncol 2019;30:1821–1830.
7.Shi F, Liu Y, Zhou X, Shen P, Xue R, Zhang M. Disitamab vedotin: a novel antibody-drug conjugates for cancer therapy. Drug Deliv. 2022;29(1):1335-1344.
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