200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了突破性进展，尤其是靶向PD-（L）1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，极大地改变了肺癌的治疗格局。然而，临床实践中仍面临诸多挑战，部分肺癌患者对ICIs治疗无反应，且多数初始获得肿瘤缓解的患者最终因获得性耐药而导致疾病进展。为应对ICIs的内在耐药及获得性耐药问题，研究者在过去数年中进行了广泛探索，开发了多种潜在的治疗策略。
2025年6月17日，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队在国际权威期刊《自然综述·临床肿瘤学》（Nature Reviews Clinical Oncology，IF=82.2）上发表了题为“肺癌新一代免疫治疗（The next-generation of immunotherapies for lung cancers）”的综述文章，系统总结了目前针对非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）的新兴免疫治疗策略，涵盖新型免疫检查点调节剂、免疫细胞衔接器、过继性细胞疗法以及治疗性癌症疫苗等前沿研究方向，为肺癌免疫治疗的未来发展提供了重要的理论依据和研究方向指引。
中山大学肿瘤防治中心赵珅副主任医师、赵洪云教授为该文章的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心张力教授为该文章的通讯作者。
肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，每年约导致220万新发癌症病例以及超过180万例死亡。其中NSCLC约占85%，SCLC占15%。过去十年间，ICIs的出现彻底改变了肺癌的治疗格局。以PD-1/PD-L1和CTLA4为靶点的ICIs显著改善了患者生存，部分患者的5年生存率提高了24%~40%。
然而，临床实践中仍面临两大挑战：约80%的患者对ICIs无初始反应（原发性耐药），而获得缓解的患者最终都会出现疾病进展（获得性耐药）。这一现状催生了肺癌免疫治疗领域的创新浪潮，2024年依沃西单抗（ivonescimab，PD-1×VEGF双抗）和tarlatamab（DLL3×CD3双抗）的获批标志着新一代免疫治疗时代的到来。
理解耐药机制是开发新疗法的关键。研究表明，肿瘤微环境（TME）的异质性直接影响治疗效果。目前根据免疫特征将肿瘤分为三类：
具有高肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1高表达和丰富的免疫细胞浸润，常见于KRAS突变NSCLC。耐药机制主要是T细胞耗竭或替代性免疫检查点的上调。
表现为低TMB、PD-L1低表达和免疫细胞缺乏，多见于EGFR/ALK突变NSCLC。通常由于缺乏T细胞浸润、低免疫原性和/或抗原呈递缺陷而对ICIs具有内在耐药性。
常见于STK11/KEAP1共突变NSCLC，以物理和化学屏障阻止有效T细胞浸润为特征，能够桥接效应细胞与癌细胞的免疫细胞接合剂，或共同靶向免疫抑制信号（如TGFβ）的免疫检查点调节剂可能具有较高的治疗潜力。这类肿瘤中的TME屏障可能会显著削弱过继性T细胞和治疗性疫苗的效果。
这一分类为精准免疫治疗提供了理论基础，不同类型的肿瘤需要差异化的治疗策略。
为克服ICIs耐药，多种新型免疫治疗策略正在临床开发中，主要分为四类：
核心机制：靶向除PD-1/CTLA4之外的新兴免疫检查点（如 LAG3，TIGIT，TIM3，NKG2A，CD73）或采用创新设计（如双特异性抗体bsAbs），旨在解除额外的免疫抑制信号或增强现有ICIs效果。
代表性进展：
双功能抗体：依沃西单抗（PD-1×VEGF bsAb）在中国获批用于TKI耐药EGFR突变NSCLC，能够显著改善无进展生存（PFS）期（7.1个月对4.8个月）和客观缓解率（ORR）（50.6%对35.4%)。靶向TGFβ的双抗（如 bintrafusp alfa，SHR-1701）在早期试验中显示潜力。
共靶向多个检查点：PD-(L)1CTLA4双抗（如 cadonilimab，erfonrilimab）在联合化疗或TKI的早期试验中显示ORR为42%~65%。下一代CTLA4抗体（如 gotistobart）在PD-(L)1耐药NSCLC中单药ORR达 27%。
新兴靶点抑制剂：抗LAG3抗体relatlimab联合 nivolumab在NSCLC中显示活性。抗TIGIT抗体（如 tiragolumab，vibostolimab，domvanalimab）在特定人群（如PD-L1高表达）的早期试验中展现出前景，但大型III期结果（如SKYSCRAPER系列）未完全达到预期。
核心机制：通过工程化抗体桥接免疫效应细胞（主要是T细胞，也包括NK细胞等）与肿瘤细胞，直接诱导靶向杀伤，不依赖预先存在的肿瘤反应性T细胞。尤其适用于缺乏T细胞浸润的肿瘤。
代表性进展：
T细胞接合剂（TCEs）：Tarlatamab（DLL3×CD3 bsAb）在美国获批用于化疗免疫治疗经治的ES-SCLC，ORR达32%~40%，显著延长（总生存）OS期（13.6个月对8.3个月）。Trispecific TCEs（如goeatamig/DLL3×HAS×CD3）在SCLC中ORR达50%。
其他靶点与设计：靶向CEA、PSMA、PSCA等的TCEs在NSCLC中开发中。TCR样双抗（如IMC-F106C/靶向PRAME，CLSP-1025/靶向p53 R175H新表位）可靶向MHC呈递的胞内抗原。
NK细胞接合剂：AFM24（CD16A×EGFR）联合atezolizumab在重度经治EGFR野生型和突变型NSCLC中分别显示ORR为26.7%和30.8%。
核心机制：在体外改造或扩增患者自身的免疫细胞（如T细胞），使其能够特异性识别和攻击肿瘤细胞，再回输患者体内。旨在提供肿瘤抗原特异性T细胞，尤其适用于“冷肿瘤”。
代表性进展：
CAR-T细胞疗法：靶向EGFR、HER2、间皮素 （mesothelin）、CEA等的CAR-T在早期肺癌试验中探索。挑战包括肿瘤异质性、脱靶毒性、TME抑制和制造复杂性。新一代策略（如缺氧响应型CEA CAR-T在 NSCLC中的ORR为47%）在于克服障碍。
TCR-T细胞疗法：改造T细胞表达特定TCR，靶向 MHC呈递的抗原（包括新抗原）。Afamitresgene autoleucel（靶向MAGE-A4）获批用于肉瘤。个体化新抗原TCR-T疗法在早期试验中实现疾病控制。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗：分离、扩增肿瘤内存在的T细胞后回输。Lifileucel在ICI耐药NSCLC中单药 ORR为21.4%，联合帕博利珠单抗在初治患者中ORR达 64.3%。无需IL-2的工程化TIL（如OBX-115）正在开发中。
核心机制：通过递送肿瘤抗原（预先定义的共享抗原、个体化新抗原或未定义的匿名抗原）联合佐剂，激活患者自身的树突状细胞和 T 细胞，诱导或增强抗肿瘤免疫反应。
代表性进展：
共享抗原疫苗：CIMAvax-EGF（靶向EGF）在NSCLC维持治疗中显著延长OS期（12.4个月对9.4个月）。PD-1表位疫苗PD1-Vaxx在ICI耐药NSCLC中ORR为16.7%。多价疫苗如OSE2101（靶向5种TAA）在ICI获得性耐药亚组中可延长OS期（11.1个月对7.5个月）。
个体化新抗原疫苗：mRNA疫苗mRNA-4157（V940）在黑色素瘤辅助治疗中显著改善RFS（HR为0.56）。肽疫苗NEO-PV-01联合化疗免疫一线治疗NSCLC的ORR达69%。
匿名抗原疫苗：基于全肿瘤细胞（如belagenpumatucel-L）或树突细胞（如DCVAC/LuCa）的疫苗正在探索。DCVAC/LuCa联合化疗在转移性NSCLC中显著延长mOS（15.5个月对11.8个月）。
肺癌免疫治疗已从PD-1/CTLA4抑制剂的成功迈入一个充满创新与多样性的新时代。以依沃西单抗和tarlatamab的获批为标志，靶向多重通路的新型免疫检查点调节剂和能直接桥接免疫细胞与癌细胞的免疫细胞衔接器正引领临床转化浪潮。同时，旨在提供特异性效应细胞的过继细胞疗法和激活内源性免疫应答的治疗性疫苗也在不断突破技术瓶颈，展现出克服“冷肿瘤”和实现长期控制的潜力。
然而，平衡疗效与毒性、克服肿瘤异质性与免疫抑制微环境、建立精准生物标志物体系以及解决复杂疗法的可及性问题，仍是横亘在治愈之路上的核心挑战。未来的突破将依赖于深度理解肿瘤-免疫相互作用的复杂性，并通过跨学科合作开发出更智能（如条件激活药物）、更精准（如个体化新抗原靶向）、更强大（如联合策略、TME重塑）且更可及的治疗方案。从靶向单一检查点到协同调控免疫多环节，从“一刀切”到高度个体化，肺癌免疫治疗的下一个十年，将是以创新疗法克服耐药、追求治愈为目标的激动人心的征程。
中山大学肿瘤防治中心二级教授、主任医师、博士生导师、肺癌首席专家
中山大学肺癌研究所副所长、科主任导师
国家杰出医师、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖获得者
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人
中山大学肿瘤防治中心副研究员、副主任医师、硕士生导师
中山大学临床医学八年制
广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会委员
2023年CSCO“35位最具潜力青年肿瘤医生”
研究方向：肺癌靶向治疗、免疫治疗的临床及转化研究
主持课题：国家自然科学基金、中国博士后基金、中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目、中国科协科技智库青年人才计划
文章发表：LancetOncol，Cancer Cell，Nat Commun，JThorac Oncol，J Hematol Oncol
教授、主任医师、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、临床研究部副主任
广东省杰出青年医学人才、岭南名医
中山大学肿瘤防治中心高层次人才特殊支持计划“临床医学科学家”
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员
《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问
整理自《自然综述·临床肿瘤学》杂志
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017