作者 | 俞星飞  杨红健（浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤外科）

新辅助化疗是部分可手术乳腺癌的个体化优选治疗和局部晚期乳腺癌的标准治疗。在临床研究中，新辅助化疗可以降期，实现从不可手术到可手术的转变，显著提高保乳率和降低保乳后再次手术的乳房切除率，同时有效地降低了腋窝清扫率，进而探索保腋窝的可行性，使得基于早期肿瘤生物信息反馈的生存获益也成为可能。

对新辅助化疗方案的研究一直在不断进行，临床实际选择可源于提高病理完全缓解（pCR）率或降低残余肿瘤负荷（RCB）指数的方案，亦可来源于改善生存的辅助化疗方案。尽管新辅助乳腺癌协作研究（CTNeoBC）的荟萃（Meta）分析结果提示，总体人群新辅助化疗达到pCR的优势比（OR）并不能完全转化为无事件生存（EFS）和总生存（OS）的OR；但在具体的临床研究中，pCR确实已被当作远期受益的替代终点，人表皮生长因子受体2阳性（HER2﹢）乳腺癌可能是最为成功的pCR转化生存优势的类型。而在缺乏主要作用靶点的激素受体（HR）阳性、HER2阴性（HR﹢/HER2－）乳腺癌中，化疗的作用不可忽视，依然是新辅助治疗的基石，化疗方案的选择将直接影响替代终点的疗效以及后续系统治疗的决策。

目前的共识认为，用于辅助化疗的方案均可用于新辅助化疗，许多新辅助化疗的临床证据也来自辅助化疗，同时含有蒽环类和紫杉类的方案也被作为HER2－乳腺癌新辅助化疗的推荐。笔者在此，针对目前新辅助治疗方案及其选择加以介绍，以期与全国同行进行交流、探讨。

HR﹢/HER2－乳腺癌新辅助化疗的基石

NSABPB27、GEPARDUO和I-SPY等研究奠定了新辅助化疗蒽环类加用紫杉类可提高pCR的基础，随后进一步开展了关于用药策略（联合、序贯、密集等）以及联合新药等化疗方案的探索性研究。然而，作为基础的两药联合是否真的百试不爽？

早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）对既往辅助化疗研究的Meta分析显示，在蒽环类基础上增加紫杉类的确可以显著改善乳腺癌特异性生存（BCSS），使得相对风险降低14%（风险比 0.86，P＝0.0005），然而在无紫杉类的对照组中提高蒽环类剂量后，发现紫杉类所带来的生存优势将不明显（风险比 0.94，P＝0.10）。进一步采用蒽环类密集方案[ddAC（多柔比星＋环磷酰胺）×6]，似乎也显示并不劣于传统的TAC方案（多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺），在多数人群（pT1~3N0~3）中依然可以获得相似的生存数据。

另一方面，对去蒽环类方案的研究分析可以看到，尽管总体结果并不完全一致，但两药联合对照TC（多西他赛＋环磷酰胺）×6的优势体现在淋巴结转移较多的雌激素受体阳性（ER﹢）或三阴性乳腺癌患者；对于临床或基因风险较低的患者（淋巴结0~3枚转移、ER﹢或淋巴结阴性的三阴性乳腺癌），去蒽环类方案依然可以达到非劣效终点。

总体而言，蒽环类联合紫杉类与单类化疗药的方案相比，在以pCR为主要终点的新辅助研究中的确获得阳性结果，但在HR﹢和中低危患者的辅助化疗研究中生存优势并不明显。因此，蒽环类联合紫杉类是总体人群新辅助化疗相对标准的方案，但在细分人群个体化选择时需要根据治疗目的、化疗敏感性、治疗时长和副反应等具体情况进行方案矫正，具体落实到药物的加减以及策略的转换，在靶点特异性不高的HR﹢/HER2－乳腺癌的新辅助化疗中，这种情况将非常常见。

化疗的基础研究和临床验证已经提示，提高频率比剂量递增能更加有效地减少RCB，这种效应来源于肿瘤细胞的增殖和细胞毒药物杀伤理论，因此具有一定的普遍意义。在辅助化疗的Meta分析中剂量密集能提高无疾病生存（DFS）和OS，达到显著性差异，无论在ER﹢或ER－均可获益（ER－获益更多）；意大利的综合分析则提示绝经前妇女剂量密集具有更大生存优势。早期临床研究中多有质疑剂量密集方案的毒副反应较重，3~4级中性粒细胞减少可达到60%以上。但是，随着聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子一级预防的规范应用和全程管理意识的提高，粒细胞减少性发热率可控制在10%以下，更有报道称可降低至1.5%；因副反应须延迟化疗者的比例也在5%~10%以内。因此，在有效控制副反应的前提下，剂量密集化疗可以作为具有高危特征的HR﹢乳腺癌患者的个体化选择。

HR的表达与化疗方案的选择

在既往关于化疗方案的对照研究中，亚组分析依然显示ER﹢患者在化疗加法（紫杉）中获益，推测可能是由于化疗引起的附加卵巢去势作用所导致的。乳腺癌国际研究组（BCIRG）早年启动的比较淋巴结阳性乳腺癌使用TAC×6与FAC（氟尿嘧啶＋多柔比星＋环磷酰胺）×6方案的Ⅲ期临床试验中，观察到TAC方案无论在HR﹢（风险比0.72）或ER－（风险比 0.69）亚组均有获益。由于总体人群中绝经前患者占70%以上，而TAC方案所致闭经率较高，故在当时将部分获益的原因归为化疗产生的内分泌治疗效应。

EBCTCG无论是早期还是最近的Meta分析均提供了一个较为明确的观点：在化疗加法中（两药联合对照单药、剂量密集对照标准方案），ER－较ER﹢患者化疗获益更大，而这种效应在绝经后患者中似乎更为明显。新辅助研究进一步提示，ER是影响化疗pCR的独立预测因子，ER﹢亚组pCR率不到5%。在庞大的ER﹢亚组中pCR率如此之低，显然传统的二分类定性已不足以指导该组患者的治疗选择。随着精准治疗概念的深入，对HR﹢患者细分的需求和依据已逐渐显现。一项分析4000余例早期乳腺癌的研究结果显示，ER弱阳性与强阳性相比，年龄更轻、肿瘤更大、PR阴性更多、HER2扩增更多、Ki-67更高、核分级更高，校正后多因素分析显示ER弱表达相对强表达依然是独立预后因素（风险比1.773）。因此，HR表达本身可能与其他的高危因素密切相关，这成为新辅助化疗选择以及化疗加法的关键。

新辅助化疗与新辅助内分泌治疗的关系

化疗与内分泌治疗的优劣选择

大约70%的乳腺癌患者是激素受体阳性（HR﹢），而大部分雌激素受体（ER）＞50%以及低增殖指数的肿瘤对内分泌治疗更加敏感。激素敏感型乳腺癌化疗获益较少已然成为一种公理，实验室证据进一步提示HR﹢乳腺癌细胞更容易对紫杉类产生耐药。因此，在HR﹢/人表皮生长因子受体2阴性（HER2－）乳腺癌中化疗与内分泌治疗的优选问题一直困扰临床。30年前人们就已注意到这个问题，在这期间，辅助治疗经历了加法阶段（化疗序贯内分泌治疗）、内部优化（化疗与内分泌治疗各自优化方案和疗程）以及精准化阶段（化疗加减法、内分泌延长/加强策略的获益人群探索），但在新辅助治疗中依然难以达到较好的共识水平。

HR﹢/HER2－乳腺癌的新辅助内分泌治疗已经获得了一定的研究结果。绝经前人群的一项研究提示，在卵巢功能抑制（OFS）的基础上联合阿那曲唑较他莫西芬（TAM）有更高的临床有效率（70%对 51%，P＝0.004）；绝经后人群的研究多为小样本，荟萃（Meta）分析显示芳香化酶抑制剂（AI）的临床有效率显著优于他莫西芬[完全缓解（CR）的优势比（OR）为1.69，P＜0.001]。这些临床证据似乎已经说明了新辅助内分泌治疗的可行性，但其与新辅助化疗的比较尚缺乏确凿的证据。仅378例的Meta分析显示，在临床评估和影像评估有效率方面两种治疗方法相当，新辅助化疗显示出较高的病理完全缓解（pCR）率倾向（OR 1.99），新辅助内分泌治疗则显示了较高的保乳倾向（OR 0.65），但均未达到统计学差异，而其中仅有的一项绝经前患者的研究中，化疗对照组加用了OFS，与试验组（OFS＋AI/TAM）比较难以明确结果。NEOPAL研究尽管没有达到预设终点，但显示了AI联合CDK4/6抑制剂与化疗对比的可能性，以及在降低绝经后患者的内分泌治疗预后因子（PEPI）和副反应方面的优势。

尽管新辅助内分泌治疗与化疗相比在临床缓解方面可能相似，但其缓解速度较慢，需要更长的时间达到稳定的血药浓度（TAM2个月、AI 2周）和更长的治疗周期（7~12个月对3 ~4个月）来达到更高的pCR率和保乳率，因而在临床疗效的监测、准确评价和患者依从性方面将对医生提出更高的要求。随着CDK4/6联合AI临床获益证据的逐渐显现和较好的副反应控制，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南也将CDK4/6抑制剂联合AI作为绝经后基因风险评分较低患者的新辅助内分泌治疗方案选择。

化疗与内分泌治疗的联合

新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗是近年来HR﹢/HER2－乳腺癌研究中提示的又一选择。SWOG-8814和GEICAM9401研究很早就否定了TAM同步化疗在HR﹢患者中的应用；2011年的一项多中心Ⅲ期临床研究显示，431例患者采用TAM序贯对比同步化疗，中位随访12.3年后，两组在无疾病生存（DFS）、总生存（OS）和副反应方面均未显示出统计学差异（复发风险比 1.16，死亡风险比 1.06），但多因素分析提示随着淋巴结转移数增加，同步组显示出显著的无复发生存和OS获益，在原发灶T1对T2~4也出现了同样的趋势（复发风险比 1.32，P＝0.07）。由于该研究开展较早，没有对ER﹢提出定义，故结论强度不足以证明同步或序贯的优劣，但从中获得的线索提示肿瘤负荷大者可能会从更早开始的内分泌治疗中获益（这些患者在现代也已成为新辅助化疗的主体），而化疗与他莫西芬的交互作用是否影响最终生存可能存在争议。

绝经前患者新辅助OFS（±TAM/AI）联合化疗也可以成为一种临床研究的治疗选择。有学者研究发现，OFS联合化疗比单纯化疗可以提高总体人群pCR率（OR 2.98），HR＋亚组在pCR率、Ki-67变化、临床反应率以及术前PEPI方面都显示了联合治疗的优势，但未达到统计学差异。对于绝经后患者，临床前研究已经证明了氟尿嘧啶类药物（节拍化疗）与阿那曲唑联用显著增强了抗肿瘤效果，比单药强2~4倍；在随机Ⅱ期的老年乳腺癌患者来曲唑＋/－节拍化疗的新辅助研究中，联合组在临床反应率方面显示出较好优势（87.7%对71.9%），残余肿瘤Ki-67和血管内皮生长因子A（VEGF-A）表达更低（均为P＜0.05）。笔者所在单位开展的Ⅱ期临床试验（NCT02769104）比较了绝经后HR﹢乳腺癌新辅助化疗[EC-T标准方案（表柔比星＋环磷酰胺＋紫杉醇）]同步或不同步AI的临床缓解率、pCR率和DFS，初步结果显示同步AI组的临床缓解率较高（OR 1.67）。

另外，既往研究发现氟维司群通过ER水平介导的tau蛋白表达可以降低化疗耐药的发生，因此氟维司群被认为可能与紫杉、蒽环、长春碱以及氟尿嘧啶类药物均有协同作用。同样采用节拍化疗的方式联合氟维司群在HR﹢/HER2－晚期乳腺癌老年患者中取得了较好的生存数据[中位PFS期 14.98个月，中位至肿瘤进展时间（TTP） 26.94个月，中位OS期 28.65个月]。

不同类型的内分泌治疗与新辅助化疗的同步使用取得了令人鼓舞的进展，老年患者的新辅助节拍化疗联合内分泌治疗、绝经前肿瘤负荷较大患者更早的内分泌干预联合新辅助化疗都将成为今后的新辅助研究重点和个体化的优选。

新辅助治疗方案的策略转换

尽管如今使用肿瘤生物标志物预测疗效和预后的发展迅速，但能为临床辅助治疗决策所采用的也仅限于在ASCO、美国癌症联合委员会（AJCC）等少数指南与共识中推荐的例如Oncotype DX、Mamaprint和PAM50等基因检测技术，新辅助治疗方面正处于大量基础研究中，笔者在此不作展开。关于新辅助治疗中和治疗后策略转换的临床试验结果则可能更具备指导临床实践的意义，且是最有可能改善生存的方法，其关键操作并非比较单一化疗方案，而在于将方案转换视为一个治疗整体，重视过程中的指导方法和转换时机。

Gepartrio试验在TAC方案（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）两个周期后根据临床疗效评估采用方案转换，尽管未改善pCR，但却显示出生存优势，在后期的分析中如果采用2011年圣加伦（St Gallen）早期乳腺癌专家共识的分子分型标准，对于Lumial A型（风险比 0.55，P＝0.003）或Luminal B/HER2－型（风险比 0.40,P＝0.006），方案转换均有DFS获益。

Z1031研究在新辅助内分泌治疗（2~4周）后以Ki-67（10%）为指导，分为后续新辅助化疗或继续新辅助内分泌治疗两组，中位随访5.5年显示35例转换为化疗的患者中仅2例获得pCR，PEPI是预测复发的独立因素，似乎转换为化疗组并未达到预期的结果。如何有机结合Ki-67和PEPI进行决策转换，将在ALTERNATE研究中进一步报道。

同样以内分泌治疗为起点（3周）、根据穿刺活检指导的ADAPT-HR﹢/HER2－试验正在进行中，该研究中N2/N3者进入化疗组，N0/N1者根据后续复发风险评分（RS）以及Ki-67分配至化疗组（RS≥26或RS 12~25且Ki-67post>10%）或内分泌组（RS≤11或RS12~25且Ki-67post≤10%），初期入组784例的壁报交流[2014迈阿密乳腺癌大会（MBCC 2014）]结果显示，无论RS评分如何，绝经前较绝经后均具有更高的Ki-67指数（0.67对0.25，P＜0.001），总体人群Ki-67post≤10%者占71%，在RS12~25人群中Ki-67post≤10%者达到76%，这也意味着有大多数N0/N1患者在随后的治疗中无需转换至化疗组，但最后的疗效结果还须期待。

CREATE-X研究提供了新辅助治疗后的决策转换研究依据，在HR﹢/HER2－亚组中未达pCR的患者加用卡培他滨也可看到DFS优势的倾向，尽管不及三阴性乳腺癌亚组明显（风险比 0.81）。对于该亚组长达6~8个周期（3周）的卡培他滨治疗期间的临床治疗实践依然有待探索，但研究者允许同步放疗以及内分泌治疗，基于之前同步化疗和内分泌治疗的数据，对于明确的高危患者，追加卡培他滨并同步放疗和（或）内分泌治疗亦非治疗的禁区。

小结

当HR﹢/HER2－乳腺癌患者需要进行新辅助治疗时，尽管pCR率较低，医生依然会在多数情况下选择化疗，这很大程度上因为化疗起效迅速，对照其他治疗方案的临床客观缓解率仍然较高（尤其组织学分级3级或Ki67表达较高者），给医者和患者更强的治疗信心。随着治疗精度的提高，可以看到对于临床明确低危或中危但基因评分低危、HR强表达者，新辅助内分泌治疗±CDK4/6抑制剂已经成为起始推荐。老年患者或有合并症者，新辅助内分泌治疗±节拍化疗亦是不错的选择。临床明确高危、肿瘤负荷大、组织学分级3级或HR低表达但探索性标志物提示化疗可能获益者，依然需要蒽环、紫杉类联合为基础的新辅助化疗，耐受性差者可选择化疗减法，仍然可能达到相似疗效；耐受性佳者在控制副反应基础上可选择性采用密集方案。 适时地在治疗间期（尤其是新辅助内分泌治疗起始2~4周）行穿刺活检可能更有助于疗效不确定者的治疗决策。新辅助化疗结束后未达pCR不轻易追加化疗，期待策略转换研究后续的探索性结果给予提示。

以上内容首发于《中国医学论坛报》11月29日B1~B2版