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病例摘要

主诉及现病史  

44岁男性，因“尿检异常3月，发热咳嗽伴胸闷3天”，于2017年12月5日入院。

患者2017年9月初劳累后出现肉眼血尿，查血压120/70mmHg，尿蛋白2+，尿隐血3+，血白蛋白33.5g/L，血肌酐（Scr）1.64mg/dl，尿蛋白3.08g/24h，9月27日我院肾活检病理：IgA肾病（中度增殖型，新月体30%，IgA牛津分型MOE1S0T0）。9月30日予甲泼尼龙250mg/日´6d冲击治疗，后续泼尼松30mg/日、吗替麦考酚酯胶囊（MMF）0.75g/日治疗。10月19日查MMFAUC0~12h 28.89mg·h/L，CD4+ 1129个/m，尿蛋白定量2.37g/24h，尿红细胞1440/ml（混合型），Scr2.02mg/dl，血白蛋白42.4g/L，调整MMF剂量为1.0g/日。11月29日复查尿蛋白2.17g/24h，尿红细胞505.6/ml，血肌酐1.7mg/dl，白细胞15.8×10⁹/ml，淋巴细胞10.3%，CD4+ 533个/ml，同时因频发口腔溃疡、关节酸痛，激素减至25mg/日，MMF减至0.5g/日。12月2日患者体温最高39℃，伴有畏寒、干咳，活动后有胸闷，当地医院予“青霉素”抗感染治疗后症状加重，12月4日CT提示两肺多发散在片状毛玻璃影（GGO）。12月5日拟“肺部感染”收住入院。病程中患者精神差，乏力，尿量正常，夜尿4次/晚，大便正常。

既往史：有慢性咽炎10余年，有十二指肠球部溃疡和肺大泡病史。吸烟200支/年，少量饮酒，均已戒。

体格检查 体温38.2℃，脉搏123 次/分，呼吸33次/分，血压173/90mmHg,脉氧95%（面罩吸氧10L/min），体质指数（BMI）22kg/㎡，双肺呼吸运动对称，呼吸急促，双肺叩诊音清，听诊呼吸音粗，两肺可闻及散在细湿啰音。心律齐，心脏无杂音。双下肢无浮肿。

实验室检查

尿液  尿蛋白(+)、尿沉渣红细胞67.5/HPF（混合型）、尿蛋白0.52g/24h、尿NAG酶22.1U/g*cr、尿视黄醇结合蛋白（RBP）4.4mg/L。

血液

血气分析：PH 7.479，吸入氧浓度（FiO2）61%，动脉血氧分压（PaO2） 64.1mmHg，氧合指数105mmHg。

血常规  白细胞计数9.9×10⁹/L、淋巴细胞百分数5.90%、血红蛋白91g/L、血小板计数262×10⁹/L。

凝血功能  凝血酶原时间12.4秒、纤维蛋白原>7g/L、活化部分凝血活酶时间测定（APTT）30.9秒，血浆D-二聚体测定0.2mg/L。

血生化  白蛋白25.1g/L、球蛋白 21.6g/L、尿素氮(BUN)39.6 mg/dl、Scr 1.83mg/dl、钾 3.9mmol/L、钠 136.7mmol/L、二氧化碳结合力 25.6mmol/L、血糖8.3mmol/L、白介素-6  2339ng/L、乳酸脱氢酶（LDH）1024U/L、降钙素原（PCT）0.549μg/L（正常参考值<0.046μg/L）、C反应蛋白(CRP)178.4mg/L。

免疫学  淋巴细胞亚群计数CD4+107个/μl、CD8+97个/μl、CD19+74个/μl、CD20+ 75个/μl、调节性T细胞5个/μl、流式细胞仪HLA-DR 38.50%（参考值80.65±11.93%）；免疫球蛋白IgG 3.29g/L、补体正常。

微生物检查  真菌G试验187.2pg/ml（正常值：<60pg/ml）；GM试验0.09；结核感染T细胞检测<2.0pg/ml；病原体九项：抗EB病毒壳抗原IgG抗体（3+）、抗EB病毒壳抗原IgA抗体弱阳性（+/-）、抗肺炎支原体IgG抗体弱阳性（+/-）、余项均阴性；CMV、EBV、B19、HSV、VZV-DNA均阴性。血培养阴性；痰细菌培养阴性。乙肝、丙肝、梅毒、HIV均阴性。

辅助检查：12月5日胸部CT：1.两肺多发斑片、絮状及条索样密度影；2.两肺上叶多发肺大疱（如图1A、B）。

 图1 胸部CT（A和B为2017年12月5日示1.两肺多发斑片、絮状及条索样密度影；2.两肺上叶多发肺大泡； C和D为2018年01月29日提示较前明显吸收，遗留条索状高密度影， E和F为2018年2月28日提示机化性肺炎；)

诊断

1. 重症肺部感染

1.1 耶氏肺孢子菌肺炎（PCP） 

1.2急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（重度）

2.IgA肾病2.1慢性肾功能不全急性加重。

诊断分析

患者中年男性，确诊IgA肾病，给予甲强龙冲击，续泼尼松联合MMF治疗2个月。此次发热干咳伴胸闷起病，体温最高39℃，青霉素治疗无效，CT示两肺多发GGO。入院后复查胸部CT较前明显加重，氧合指数105mmHg。查体两肺细湿啰音，免疫功能低下（CD4+低至107个/ml），PCT、CRP升高，病情进展迅速，需考虑以下病原体感染。

1. 细菌性肺炎 该患者临床表现为发热、胸闷，干咳，肺部无实变，双肺细湿啰音，微生物检查未见细菌生长，尽管CRP升高明显，但PCT仅轻度升高，不支持细菌性肺炎。入院后使用莫西沙星主要目的是预防细菌感染。

2.肺部真菌感染 患者有免疫缺陷，发热、干咳，CT示双肺弥漫GGO，真菌G试验阳性，但真菌GM试验阴性，多次痰涂片未见真菌孢子、菌丝，血和痰培养均阴性，亦不支持真菌性肺炎。

3.巨细胞病毒性肺炎（CMP）  典型临床表现为胸闷、高热、咳嗽，无痰或少痰，CT提示双肺多发、呈片状或弥漫分布的GGO，可表现为气腔样实变、胸腔积液、胸膜增厚等。患者入院后查CMV-IgM阴性和CMV-DNA阴性，不支持巨细胞病毒性肺炎。

4.PCP  临床表现为胸闷、高热、干咳，CT示GGO。该患者有服用激素和MMF病史，CD4+低至107个/ml，真菌G试验阳性，LDH升高，行肺泡灌洗液PCR检测肺孢子菌DNA(+)，可确诊。

5.其他 血结核T细胞检测阴性以及其他病原学检查阴性。

治疗经过

入院后予复方磺胺甲噁唑片（Co-SMZ）、卡泊芬净和莫西沙星抗感染；甲泼尼龙80mg抗炎，利尿剂保持容量负平衡，辅以白蛋白、免疫球蛋白、胸腺肽提高免疫力、抑酸护胃、雾化祛痰、面罩氧疗以及肠内营养等治疗。12月7日胸闷气喘加重，脉氧89%，氧合指数96mmHg，颈部扪及少许皮下气肿，胸片未见气胸，予面罩接呼吸机无创通气（BIPAP）。12月9日氧合指数降至39.5mmHg，予气管插管接呼吸机辅助呼吸，采用保护性肺通气策略，SIMV+PS模式，氧合指数43.4mmHg，经加强镇静和调整呼吸机参数，脉氧升至90%。12月10日患者CRP、PCT升高，停莫西沙星，改用亚胺培南西司他丁抗感染。12月11日呼吸急促，脉氧下降至40%，氧合指数39.5mmHg，经俯卧位通气，脉氧升至80%，经过充分准备，于12月11日13：20行体外膜肺氧合（ECMO）治疗。

ECMO的实施：

（1）导管置入术与设备连接  ECMO在重症监护病房内进行，应用Maquet ECMO套包，采用Maquet导管（直径分别为17F和21F），超声引导下静脉穿刺，以左侧股静脉为静脉引流端；右侧颈内静脉为动脉灌注端。采用VV模式，空氧混合器氧浓度设置为80%，初始转速3000-3500rpm，气流量及血流量均为4L/min，转流成功后氧饱和度升至98%。

（2）抗凝方案 全身普通肝素钠抗凝，负荷剂量1250U，后以750U/h持续泵入，维持ACT在180-220s，APTT在60-80s。

（3）呼吸机参数  根据血气进行调整，ECMO成功后立即下调呼吸机参数（PEEP<10cmH2O，FiO2<60%），SIMV+PS模式。

（4）CRRT串联ECMO  ECMO治疗前患者BUN和Scr有升高趋势（BUN 109.2mg/dl，Scr 3.22），血钾 5.6mmol/L，遂采用CRRT串联ECMO(模式图如图2），且CRRT运行期间动脉端和静脉端压力均在机器压力报警范围内（具体报警范围根据机器型号不同而定），根据出入量、血压、心率、电解质等参数调整CRRT治疗时间以及出超量，维持容量负平衡和内稳态。

（5）其他治疗  继续抗PCP治疗，其间监测磺胺甲噁唑浓度203.1mg/ml（治疗窗浓度50~150mg/ml）、甲氧苄啶浓度13.6mg/ml（治疗窗浓度2~8ug/ml）浓度过高，下调剂量后复查磺胺甲噁唑浓度182.3mg/ml，甲氧苄啶浓度8.9mg/ml均在治疗窗范围；

ECMO第2天出现血流量不足，经床边胸片以及超声定位重新调整引流管位置后得以改善；第7天发现口腔、皮肤、泌尿道、导管穿刺部位出血，经减少肝素剂量、局部使用止血药、输注血浆、冷沉淀、纤维蛋白原、留置声门下吸引、局部压迫等处理，出血控制。12月19日复查床边胸片炎症较前稍好转（图3 B），将血流量和气流量均试验性下调至2L/min，空氧混合器氧浓度下调至零，通过自主呼吸试验。12月21日（ECMO第10天）因氧合器血栓形成，予停用肝素后撤出ECMO，并按压导管穿刺点60min。

 图2 CRRT串联在ECMO管路的模式图

 图3 ECMO治疗前后床边胸片对比（A为12月11日治疗前双肺弥漫性渗出性病变，B为12月19日治疗后炎症阴影改善）

撤机后患者气道自净能力差，且呼吸机依赖，遂行气管切开术。12月21日出现发热，PCT、CRP指标上升，考虑多重耐药菌感染，给予加用替加环素、泊沙康唑抗感染并将激素减量，加强痰液引流，氧合指数维持在200~350mmHg，体温控制、感染指标下降。2018年1月4日淋巴细胞比例 6.8%，CD4+ 324个/ml，1月11日复查淋巴细胞比例升至20%，CD4+升至901个/ml。2018年1月5日改气切处接高流量呼吸机氧疗。复查CT较前明显吸收，遗留条索状高密度影（图1C和D），予2月2日出院。

随访1月后随访情况：体力基本恢复，声音无嘶哑。复查尿蛋白0.5g/24hr，尿红细胞 106个/ml，肌酐 1.27mg/dl，淋巴细胞比例 36%。CT示机化性肺炎（图1E和F），继续泼尼松10mg/d维持治疗。

讨论

PCP诊断与治疗 

PCP为机会性感染，好发于HIV感染、器官移植、使用激素和免疫抑制剂等患者。该患者以急进性肾炎综合征起病，确诊IgA肾病，经免疫抑制剂治疗2月后出现细胞免疫和体液免疫功能缺陷，表现为发热、胸闷、干咳、进行性呼吸困难以及自发性皮下气肿，CT示GGO样改变、G试验阳性、LDH升高以及PCR检测肺孢子菌DNA阳性，PCP诊断明确。免疫缺陷患者继发重症肺部感染时，往往病情发展迅速，短期内进展为ARDS，非HIV感染的免疫缺陷患者PCP患者ARDS发生率高达43%，起病更为急骤，预后差，死亡率34％。本例患者诊断为继发性免疫缺陷和PCP，经Co-SMZ联合棘白菌素，辅以激素等对症支持治疗，使得肺部感染得以控制，为ECMO治疗奠定成功的基石。

ECMO在重症肺部感染救治中的作用

ECMO是一项新的呼吸循环支持技术，借助于循环血流泵与体外氧合器为核心组成的人工体外循环装置，以体外替代性气体交换支持（VV-ECMO）和心脏替代支持（VA-ECMO）为目的的心肺支持。2009年CESAR研究显示，若病情可逆的早期重症ARDS患者通过ECMO治疗临床获益。随着ECMO设备的更新换代以及对此项技术的推广应用，ECMO救治H1N1重症肺炎患者的生存率已升至63~79%。但是对于全身应用抗凝药、严重出血或弥漫性血管内凝血、慢性疾病或恶性疾病的终末期、严重的免疫抑制、急性重度颅脑损伤等，一般不考虑ECMO。国外有VV-ECMO在AIDS合并严重ARDS患者中成功运用的报道，也有儿童恶性肿瘤合并严重PCP感染后应用ECMO救治成功的案例。本例患者入院后病情迅速进展，早期出现皮下气肿，氧合指数进行性下降，有ECMO治疗的指征。免疫缺陷虽然不是ECMO治疗的绝对禁忌，但是我们希望通过应用ECMO技术，避免呼吸机相关性肺损伤,在积极抗PCP治疗的同时，等待免疫重建，为肺功能恢复争取时间。

当然，VV-ECMO仅是一项辅助呼吸支持技术，并无病因治疗作用，且随着时间的推移，并发症会越来越高。因此必须权衡其与并发症之间的利弊，做好原发病和并发症之间的评估，切勿过度依赖ECMO。在本例VV-ECMO运行期间，呼吸机参数立即下调，让肺充分休息，动态评估各种临床参数，自主呼吸试验，并在合适时机终止ECMO治疗。治疗过程中尽管出现血小板下降、黏膜出血以及导管渗血等事件，经输注多种血制品、调控肝素用量等措施，出血得以控制，但仍出现氧合器局部血栓形成，极大影响氧合器使用寿命。

ECMO与CRRT联合应用

本例患者在ECMO治疗前，肌酐、尿素氮和血钾有升高趋势，在ECMO之后由于担心肾功能会继续恶化，故立即采用ECMO联合CRRT。这不足以证明ECMO本身会加重肾功能损害，但不能排除体外循环设备会会增加机体炎症、凝血因子消耗、血液成分的破坏和补体的激活等，最终让肾功能恶化。研究表明，采用VV-ECMO治疗重度ARDS患者中，30%患者并发AKI，且其病死率高于非AKI组（56% vs 87%）。本例患者救治体会是，联合CRRT确实改善肾功能和减轻容量负荷，纠正电解质紊乱，有助于营养支持、消除对液体的限制以及减少利尿剂的使用。因此，ECMO联合CRRT对于肾功能损害的患者是较好的治疗方法，在行ECMO治疗的患者，早期使用CRRT有助于改善疾病的转归。

ECMO与CRRT联合治疗必然涉及两套环路之间的连接方式问题。问题一是两套环路是分别置管（并联法）还是利用现有管道加入CRRT环路（串联法）？ 实践证明：ECMO管路串联加入CRRT设施是安全有效，无须额外增加体外抗凝剂，可以促进液体平衡、延长滤器的使用寿命，且将CRRT机器加入ECMO环路后可以精确调节液体平衡；问题二是CRRT管路如何加入ECMO环路？Santiago等认为：CRRT入口端通过一个三通连接在离心泵的后端，而出口端则在膜肺之前连接于另一端。Rubin等发现在泵和氧合器之间通常压力是最高的，而在离心泵前静脉端的压力是负压力尤其在低血压期间，通常担心会有空气栓塞的危险。由于Maquet公司提供的ECMO套包管路在离心泵后端仅保留一个三通连接口，无法按Santiago法连接，故我们进行改良，将CRRT入口端连接于氧合器后三通连接口，而出口端连接于氧合器前和离心泵之间的仅有的一个三通连接口（如图2），此法可以克服空气栓塞以及ECMO管路三通接口少的局限性。实践证明CRRT出入口处并未因压力高而报警，影响CRRT治疗，但有再循环弊端。

小结

对于合并免疫功能缺陷的重症ARDS伴急性肾损伤患者，在ARDS传统疗法无效时，VV-ECMO联合CRRT治疗可以作为生命支持技术，此技术确实为肺功能的恢复和免疫功能的重建赢得时间。选择合适的病人，合适的时机启动，合适的时机终止是ECMO治疗救治成功的关键。