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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 应云清 王心如
虽然急性缺血性卒中通过早期溶栓、取栓来恢复灌注，已取得显著疗，但再灌注治疗受限于较窄时间窗，且仍有大部分再灌注患者遗留残疾。寻找有效防止脑缺血性损伤及缺血再灌注损伤的神经保护疗法一直是全球关注的热点。近50年有超过1000种神经保护药物在临床前阶段显示出有效性，然而几乎没有药物在临床试验中获得阳性结果。
为了增强临床前研究的严谨性和可重复性，找到最有希望的神经保护性干预措施，以最大程度提高成功进入临床试验的可能性，美国国家神经系统疾病和中风研究所（NINDS）资助了卒中临床前评估网络（SPAN），该网络包括6个实验室和1个协调中心。协调中心负责以随机方式向实验室分发药物，实验室并行测试6种神经保护治疗方式。以适应性设计直接比较这些干预措施在多个实验室中的有效性，可靠地筛选出有潜力地治疗候选物，并加快临床试验准备。
2023 ISC大会公布了SPAN的主要研究结果，rho激酶抑制剂——法舒地尔在研究的第一和第二阶段展示出有效性，但未通过第三阶段的试验。本次2024 ISC大会上来自麻省总院的Takahiko Imai公布了法舒地尔在小鼠中疗效的详细数据。
研究设计及研究方法
在这项随机、对照、盲法、多实验室研究中，C57BL/6健康小鼠、老年小鼠、饮食诱导肥胖小鼠接受一过性大脑中动脉栓塞手术（MCAO）后，注射法舒地尔（10mg/kg，腹腔注射，首次为再灌注治疗后5min，随后每12h一次，n=211）或对照（静脉注射或腹腔注射，n=192）。
主要结局：7天和28天转角测试表现（每10次转弯中向右转的比例；比例越高，功能障碍越重）
次要结局：
1）1天和2天的神经功能缺损评分（NDS）
2）1天和2天的体重减轻
3）组织结局：磁共振上2天的病灶体积和脑水肿，30天时的脑萎缩
4）30天时死亡率
*当死亡造成的数据缺失时，用转角测试和NDS最差的评分替代。
主要分析使用多元线性回归和纵向混合模型，矫正实验室，并探索了法舒地尔和性别、共病、昼夜节律阶段的交互作用。
研究结果
研究结果显示，法舒地尔能显著改善小鼠的主要结局（P=0.02）。亚组分析中，虽然合并症会导致更差的主要结局，但法舒地尔和合并症无显著交互作用。此外，性别和昼夜节律阶段与主要结局无关，法舒地尔与这两个因素也无交互作用，说明法舒地尔改善功能结局，但不受合并症、性别、昼夜节律的影响。
在次要终点中，法舒地尔不改变2天时MR上病灶体积，亚组分析的结果同样不显著。在死亡率方面，法舒地尔降低老年小鼠死亡率（P=0.017），而在其他小鼠中无显著作用。
笔者点评
SPAN研究使用很大的样本量和异质性小鼠模型来尽可能模拟临床试验，法舒地尔显示出对小鼠转角测试表现的显著疗效，并改善老年小鼠的死亡率，或许是有潜力的神经保护药物。但为什么法舒地尔不缩小影像上的病灶体积、却改善了功能结局和死亡率？研究中使用一过性MCAO模型，法舒地尔是否同样能对永久性MCAO模型产生疗效？这些问题值得进一步研究，来决定是否以及如何开展相关临床试验。
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