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成果名称：一项评估PD-1抑制剂单药（替雷利珠单抗）一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的全球多中心前瞻性、随机对照、关键性Ⅲ期临床试验
发表期刊：《美国医学会杂志·肿瘤学》[JAMA Oncology，IF（2023）：33.0]
通讯作者：秦叔逵
主要作者单位：中国药科大学附属南京天印山医院
RATIONALE-301研究是国际上首个获得预期的阳性结果的PD-1抑制剂单药（替雷利珠单抗）一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的前瞻性、随机对照、关键性Ⅲ期临床试验，为晚期肝细胞癌患者的一线免疫治疗提供了新的选择和可靠依据。
RATIONALE-301研究是一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、开放标签、全球多中心的注册Ⅲ期研究，旨在评估与晚期肝细胞癌（HCC）标准一线治疗药物索拉非尼相比，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗的有效性和安全性。该研究的主要终点为两个治疗组总生存期（OS）的非劣效比较；关键次要终点是盲态独立审查委员会（BIRC）根据RECIST 1.1版评估的总缓解率（ORR），其他次要终点包括有效性评估（如根据BIRC评估的无进展生存期PFS、缓解持续时间DOR和至疾病进展时间TTP）和健康相关生活质量指标，以及安全性与耐受性。
研究结果显示：替雷利珠单抗与索拉非尼相比，达到了预设的主要研究终点，即OS为非劣效性。替雷利珠单抗组的中位OS为15.9个月，而索拉非尼组的中位OS为14.1个月（HR=0.85，95% CI：0.71，1.02），死亡风险降低了15%，mOS延长了1.8个月，具有生存获益的趋势。从研究的生存曲线图也可以看出，随着治疗时间的延长，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的OS曲线分离逐渐分开和显著，生存获益趋势增加，免疫治疗的拖尾效应得以体现。
在肿瘤缓解方面，替雷利珠单抗组的ORR为14.3%，其中有将近3%的患者（10例）获得了肿瘤完全缓解（CR），而索拉非尼组的ORR仅为5.4%。更为可喜的是，在肿瘤持续缓解时间（DOR）方面，替雷利珠单抗显示出明显的优势，中位DOR达到了36.1个月，该数据超越了其他的免疫联合一线治疗肝癌Ⅲ期临床研究的中位DOR数据（多为10-24个月）。这就意味着即使晚期一线HCC患者仅接受替雷利珠单抗的单药治疗，一旦获得肿瘤缓解，将可能获得持久的缓解。
众所周知，评价一个药物的临床价值，除了临床疗效外，同时要考虑其安全性和患者的生活质量，三者之间应取得良好的平衡，才能发挥更大的临床价值。RATIONALE-301研究中，从安全性角度来看，替雷利珠单抗展现出了更优的安全性特征。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率（22.2% 对53.4%）较低。此外，替雷利珠单抗任何级别的免疫相关不良事件（imAE）发生率仅为18.3%，≥3级的imAE发生率仅为8.3%。而从生活质量角度看，替雷利珠单抗组患者在第4和第6周期的健康相关生活质量（HRQoL），也明显地优于索拉非尼组患者，且疾病和治疗相关症状控制也优于索拉非尼组患者。
中国肝癌患者的数量庞大，但是无论在发病原因、流行病学特征、临床表现、治疗策略以及预后等方面，都与欧美国家存在着明显的不同，具有高度异质性。比如，中国的HCC患者，大多数存在基础肝病，即乙型肝炎、肝硬化、肝功能异常和相关的并发症等特征。作为中国专家主导的全球性临床研究，RATIONALE-301在研究的设计和执行上，兼顾东西方肝癌的高度异质性的基础，体现了中国专家的深刻洞察和集体智慧，充分结合国情和实践经验，精心优化了研究方案。
回溯RATIONALE-301研究诞生之初，那时晚期HCC的系统治疗选择十分有限，唯有索拉非尼作为一线标准治疗，因此临床研究均以索拉非尼作为阳性对照，而新的治疗策略亟待进一步的探索。正是在这样的背景下，RATIONALE-301研究将索拉非尼设置为对照治疗，观察比较国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗用于晚期不可切除HCC的治疗效果和安全性。
RATIONALE-301研究结果首次发表于2022年欧洲肿瘤内科学大会（2022 ESMO）且遴选为大会口头报道，随即在国际肿瘤界引起了热烈讨论，广受好评。此次研究主论文，在全球权威期刊《美国医学会杂志JAMA Oncology》上全文发表，也体现了替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC达到预设主要终点的数据含金量，获得国际学术界的认可。其中，中国研究者对于HCC临床特点的深刻理解、研究设计的智慧结晶和研究实施的严格质控，也是获得成功的重要因素。全球，特别是中国肝癌常见高发，患者数量庞大，其中确有相当一部分的患者并不适合联合治疗，RATIONALE-301的结果数据为患者和临床专家提供了关键性的依据，将有助于一线治疗的选择。替雷利珠单抗目前是首个成功出海的国产PD-1抑制剂，期望这样具有国际品质的好药品能够惠及更多的中国晚期HCC患者。
中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师，国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编，南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师。从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家。 兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事，国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长，北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长，国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家，国家卫生健康委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员，江苏省抗癌协会候任理事长等学术团体职务。多年来，曾经牵头承担国家和军地省部级科研课题30多项；参加国际、国内抗肿瘤新药临床试验320多项，其中作为国际和国家leading PI 达150多项；在国内、外核心杂志上发表科研论文820多篇，其中SCI论文250多篇，包括NEJM、Lancet、JAMA、Science和JCO等全球顶级学术期刊，主编和参编学术专著122部。获得国家科技进步奖一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖8项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项。享受国务院特殊津贴。
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