作者  北京大学肿瘤医院  张扬子  王维虎

T4b直肠癌临床相对少见，国内外各版放疗靶区勾画指南均建议T4b直肠癌侵犯前方器官时应当勾画髂外淋巴引流区（EIN），但未提供确切证据。王维虎教授团队在临床实践中，除非髂外区有明确转移淋巴结，否则直肠癌术前放疗均不照射髂外区。本研究旨在探索T4b局部晚期直肠癌行新辅助放化疗（NCRT）序贯手术后的失败模式，以探讨目前临床靶体积（CTV）的定义是否合适。

研究分析了2010年1月至2018年10月间，于北京大学肿瘤医院进行NCRT的126例T4b局部晚期直肠癌患者的临床资料。其中男性70例，女性56例，中位年龄57岁。所有患者采用磁共振成像（MRI）进行盆腔分期，基线检查均无髂外淋巴结转移。根据T4b肿瘤侵犯部位，分为下盆腔受累83例、前盆腔受累58例、后盆腔受累5例和侧盆腔受累5例，其中侵犯前方泌尿生殖器官56例。

新辅助治疗采用同步加量调强放疗技术，给予大体肿瘤靶体积（GTV）50.6 Gy/22F，CTV 41.8 Gy/22F的处方剂量。96例患者（76.2%）同步化疗方案为单药卡培他滨，其余患者为卡培他滨+奥沙利铂每周方案。

主要研究终点为局部-区域失败和髂外区失败率，并通过一个三维模型展示局部-区域失败的部位在盆腔中的位置。次要研究终点为无远处转移生存（DRFS）率、无病生存（DFS）率和总生存（OS）率。

研究结果显示，126例患者中，有118例患者（93.7%）获得了完整（R0）切除，8例（6.3%）环周切缘阳性，病理完全缓解（pCR）率为18.3%。

中位随访时间53.9个月（10.5~109.7个月），有14 例患者（11.1%）出现局部-区域复发，4年无局部区域复发生存为 87.4%（95% CI ：84.2%-90.6%）。所有复发的部位均在既往的盆腔照射野内，且均在S2~S3水平以下。仅有1例原发肿瘤侵犯前列腺和肛门内括约肌的患者在骶前区复发后出现髂外区失败，无孤立髂外区失败发生。髂外区失败率在所有T4b患者中仅为0.8%，在侵犯前方泌尿生殖器官的亚组中是1.8%。4年的DRFS率为79.3%，DFS率为73.2%，OS率为86.9%。

研究结论为，T4b局部晚期直肠癌即便是侵犯了前方器官，不进行髂外区预防照射后也很少有该区域的失败；对于无明确髂外淋巴结转移的T4b直肠癌患者，术前放疗CTV省略髂外区是可行的。

我国是结直肠癌高发国家，其发病率和死亡率均占我国恶性肿瘤的第五位。由于起病隐匿而在我国没有应用肠镜进行结直肠癌早筛的传统，大部分患者一经确诊就已经是局部晚期（T3~4/N+），导致完整切除率低，术后复发转移风险增高。术前放化疗可以提高完整切除率、增加保肛率、降低术后复发率，是局部晚期直肠癌的标准治疗手段之一。国内外各版放疗靶区勾画指南，包括2006版Roles基于复发模式的直肠癌靶区定义、2009年美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）直肠肛管癌靶区勾画共识及2016版欧洲直肠癌靶区勾画国际共识，均建议T4b直肠癌侵犯前方泌尿生殖器官时CTV应当勾画髂外区，但是该推荐仅仅是基于淋巴引流模式的理论推测，那就是直肠癌侵犯相应的器官结构时淋巴引流途径会发生相应的改变，并没有确切的临床证据支持。

而髂外区本不属于直肠癌的区域淋巴结，如果在标准的靶区基础上增加髂外区照射后，靶区体积明显增大，从而可能会带来放疗相关不良反应发生率的提高。

有些小样本的研究认为T4b直肠癌术后髂外淋巴结转移几率并不高。北京大学肿瘤医院放疗中心在临床实践中也发现T4b直肠癌髂外淋巴结失败少见，故术前放疗靶区均未包括髂外区，但该观点未得到国内和国际公认。因此王维虎教授团队开展了该研究，探讨初诊时无髂外淋巴结转移的T4b直肠癌、行省略髂外区照射的新辅助放化疗序贯手术后的失败模式，以验证CTV省略髂外区是否可行。

北京大学肿瘤医院放疗科是国内最早开展直肠癌术前放疗的中心之一，长期临床实践积累了大量宝贵的病例资料。同时，王维虎教授团队也发现在靶区勾画领域有很多的争议点尚待解决。

本研究构思于新型冠状病毒肺炎肆虐期间，就诊患者数量锐减的同时，也给王维虎教授团队一个反思目前临床工作的机会。通过文献检索，团队发现大部分研究都是把T3和T4肿瘤合并在一起分析，罕有研究针对性探讨T4b直肠癌的复发模式。同时，关于直肠癌髂外淋巴结转移风险的研究也非常匮乏。因此，进行T4b直肠癌术后复发模式的研究是非常有意义和必要的。但是该项研究的工作量是非常大的，为了保证髂外区精确地排除在照射野外，筛选目标人群均为采用调强放疗技术的患者。

在分期手段方面，既往研究大多采用查体或CT、B超进行分期。而如今高分辨MRI已成为直肠癌术前分期的标准检查手段，有研究表明，MRI诊断T4直肠癌的准确性高达95%。为了提高研究的可靠性，团队还筛查了所有患者的基线影像学检查。去除了采用CT分期的患者，仅纳入了经盆腔MRI确诊为T4b的患者，并排除了基线伴有髂外淋巴结转移的患者。对于核磁报告不明确的患者，团队还请影像科有经验的医师协助判断。最终从两千多例患者中筛选出126例符合研究标准的患者。

此外，常规的研究仅仅会统计患者的复发率，而王维虎教授团队还详细记录了复发的具体部位，比较复发部位与照射野、原发灶位置和手术的关系，并在标准患者的CT图像中勾画出每个复发部位，从而形成一个直观、立体的三维图像。

近年来，已有多项随机分组研究奠定了术前放化疗在局部晚期直肠癌中的标准治疗地位。但与此同时，放疗给患者带来的毒副反应也不容忽视。急性期的毒性包括骨髓抑制、放射性皮炎、腹泻和泌尿系反应等。晚期的毒性包括排便功能障碍、股骨骨折、性功能障碍等。如何进行个体化的靶区设计，在不降低疗效的前提下尽可能地缩小靶区范围，降低毒副反应的发生率，提高患者的生活质量是王维虎教授团队孜孜追求的目标。

王维虎教授团队的研究，系迄今为止针对T4b直肠癌术后失败模式的较大规模的临床研究。研究结果提示，T4b局部晚期直肠癌即便是侵犯了前方器官，不进行髂外区的预防照射后也罕有该区域的失败。因此，王维虎教授团队认为，仅仅基于对于淋巴引流模式的推测，就建议所有侵犯前方器官的直肠癌患者、进行预防性髂外区照射是不合理的。

而省略髂外区照射后，放疗相关的不良反应，如骨髓抑制、腹泻、放射性膀胱炎等，都可能会随之降低。该项研究报道的、放化疗相关的3度及以上毒副反应发生率低于文献报道，这可能与研究中省略了髂外区照射以及CTV剂量较低相关。研究为T4b直肠癌省略髂外区照射提供了证据支持，或有望改写靶区勾画指南。

此外，既往直肠癌放疗靶区均从髂总血管分叉处开始勾画，其骨性标记接近于腰5~骶1水平。2008年发表在“红皮杂志”上的一篇研究，纳入了155例直肠癌术后局部复发的患者，发现所有的复发部位都在既往放疗过的范围内，且均在骶1~骶2水平以下。而2012年发表在“红皮杂志”上的一篇研究，分析了荷兰短程放疗研究中全直肠系膜切除（TME）术后复发的病例，发现T3N0且直肠系膜筋膜（MRF）阴性的中低位直肠癌不论是否接受放疗，复发部位均在骶2~骶3水平以下。

2016版欧洲直肠癌靶区勾画国际共识基于这两项回顾性研究，建议T3N0 MRF阴性的中低位直肠癌靶区上界下移到骶1~骶2水平以下，靶区下移之后小肠的受照射量显著降低。王维虎教授团队的研究，目标人群均是局部分期较晚的直肠癌，通过三维模型显示复发部位也都在骶2~骶3以下，这为未来进一步探讨高危直肠癌放疗靶区上界的下移提供了临床依据。