史健 教授

河北省肿瘤内科质量管理与控制中心主任

河北省肿瘤医学临床研究质量评价和促进中心副主任

河北医科大学第四医院肿瘤内科主任

医学博士、博士后、主任医师，教授、博士生导师

九三学社社员

国家二级心理培训师、国家二级公共营养师

美国安德森癌症中心访问学者、中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会副主任委员

中国医药教育协会临床研究培训基地副主任委员

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员

中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤音乐干预专业委员会常务委员

河北省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员

河北省医师协会肿瘤科医师分会候任主任委员

河北省女医师协会肿瘤内科专业委员会主任委员

河北省针灸学会穴位贴敷专业委员会主任委员

史健教授：腺癌和鳞癌是NSCLC两大重要的组织病理学类型。2005年是中国肺癌靶向治疗的“元年”，EGFR-TKI开启了精准诊治时代，其受益人群主要为肺腺癌。此后，少见靶点种类和药物不断丰富。得益于靶向治疗的蓬勃发展，晚期肺腺癌已逐步迈入慢病化时代。相比之下，晚期肺鳞癌近九成患者都没有靶向治疗机会，其治疗突破较肺腺癌滞后了十余年。2018年是中国肺癌免疫治疗的“元年”，肺鳞癌治疗终于迎来曙光。后续随着研究的进展，免疫治疗联合化疗成为了晚期肺鳞癌一线治疗标准方案，破解了化疗时代长达数十载的困境，并为患者带来了长生存希望。

溯源作用机制，不同于传统化疗和靶向治疗，免疫治疗主要是通过打破肿瘤的免疫逃逸状态发挥抗肿瘤效应，激活的T细胞在清除肿瘤细胞的同时，部分T细胞会对肿瘤细胞产生记忆，形成记忆T细胞，储存在体内，担当“储备军”。即使是原始抗原刺激不存在时，这些记忆T细胞依然能够提供长期免疫记忆保护，抗肿瘤效应依然持续存在，从而使患者获得长期生存甚至治愈，即免疫治疗独特的“长拖尾效应”，已从理论成为现实。

同时，免疫治疗可与包括化疗在内的多种其他抗肿瘤治疗手段协同增效，进而突破PD-L1表达水平对疗效的限制。因此，绝大多数晚期肺鳞癌患者都有机会从免疫治疗中受益，迎来了新的生机。

史健教授：这是肺癌领域学者都尤为关注的一个重要问题，既往大家常规关注的主要是客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）这三大疗效指标。前两者是基于肿瘤测量，而OS是基于死亡事件；ORR用于评价缩瘤效果，PFS和OS用于评价生存获益。

但随着业界认知的深入，我们发现单纯的ORR其实并不足以全面地反映肿瘤应答效果，单一指标存在其固有局限性。ORR指肿瘤缩小达到一定量[包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）]并且保持一定时间的患者比例，并不能完整反映应答的持续时间，因此还需要结合缓解持续时间（DoR）来综合判断。DoR也是基于肿瘤测量的指标，指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为疾病进展（PD）或任何原因死亡的时间，反映了肿瘤应答的持续时间，已经成为业内非常重视的另一大指标。既往有大样本的回顾性分析显示，对于接受免疫治疗的晚期NSCLC患者，根据DoR所定义的长期缓解（DoR＞24个月）和短期缓解（DoR＜12个月），两组患者OS存在显著差异，提示免疫治疗DoR可有效预测OS结局，长DoR可提示生存“长拖尾效应”。因此，ORR加上DoR能更全面地反映肿瘤应答的比例和持续时间，有效且长期有效意味着能使晚期患者获得高质量的带瘤长生存，这也是医生和患者共同追求的目标。

此外，ORR未包含疾病稳定（SD）的患者，事实上，真实世界中医生和患者都很关注SD相关数据，持久的SD状态对于晚期患者而言也是一种临床获益。所以，疾病控制率（DCR）也是不容忽视的指标。再者，亚组分析是一种检验药物克服患者异质性的有效方式，有助于进一步评价药物疗效。总而言之，要客观、全面评价免疫治疗疗效，综合不同指标数据是非常重要的。

史健教授：ASTRUM-004研究是晚期肺鳞癌一线免疫治疗领域中一项设计严谨、疗效显著的Ⅲ期试验，为临床优化治疗方案提供了科学指导。该研究共入组了537例患者，样本量在同类研究中也属于高水平范围。与安慰剂联合化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗不仅带来了PFS与OS的一致获益，并且其生存曲线呈现了早期、明显、持续分离的积极态势。PFS曲线自1个月时起就明显分离（图1），OS曲线自4个月时开始明显分离，斯鲁利单抗联合化疗组展现了大幅度的绝对优势，疾病进展或死亡风险显著降低了47%、死亡风险显著降低了27%。如前提到，DoR是评价免疫治疗疗效持久性进而提示生存获益的重要指标，这在ASTRUM-004研究中也得到了充分印证。斯鲁利单抗联合化疗组不仅ORR提升了近20%（60.1% vs 40.2%），且中位DoR为安慰剂联合化疗组的2倍（11.1个月 vs 5.5个月，图2），不仅高效且长期有效，有力预示了“长拖尾效应”，因此上述OS结果可谓预料之中。

图1  ASTRUM-004研究PFS曲线

图2  ASTRUM-004研究DoR曲线

同时，尤令中国医生振奋和欣喜的是，斯鲁利单抗联合化疗在中国人群中显示了较全人群更为突出的获益，中位PFS长达9.9个月（图3），创同类产品Ⅲ期临床研究的最高纪录，中位OS长达27.4个月、较对照组（18.4个月）延长了9个月（图4），PFS获益有效转化为超长生存，且ORR提升了23%（67.5% vs 44.5%），中位DoR也超过了对照组的2倍，并超越了12个月“大关”、较对照组延长了半年以上（12.3个月 vs 5.6个月），其抗肿瘤应答持续时间同样处于同类产品Ⅲ期研究中的领先地位，与超长PFS及OS交相辉映。

图3  ASTRUM-004研究中国人群PFS曲线

图4  ASTRUM-004研究中国人群OS曲线

如此出色的数据使临床医生在向患者介绍药物循证时也颇有“底气”，有助于增加患者的用药信心、提高规范治疗的依从性，进而赢得更多长生存机会。

史健教授：首先，斯鲁利单抗不仅以1A类证据获CSCO指南一级推荐，同时具备相应适应症，且作为国产药物临床可及，无论是用药的合理性还是经济性，都毋庸置疑。同时，斯鲁利单抗在真实世界中的疗效和安全性与ASTRUM-004研究是相符的。但并非所有免疫治疗药物都是如此，既往并不乏将严格的随机对照试验（RCT）证据用于真实世界后出现“滑铁卢事件”者。此外，安全性始终是医生和患者首要关注的问题。免疫治疗一旦发生严重的不良事件，可能有致死风险。由于斯鲁利单抗本身优秀的疗效和良好的安全性，本中心应用斯鲁利单抗为不少晚期肺鳞癌患者带来生存获益，治疗过程中不良事件发生率低，且均为轻度，易处理、可控制。这与我们临床团队规范、成熟的用药管理，治疗前的全面评估、治疗期间的严密监测、院外的追踪随访亦密不可分。

总的来说，斯鲁利单抗继重塑广泛期小细胞肺癌一线治疗格局后，又为晚期肺鳞癌一线治疗带来了新的突破和选择。期待这些适应症能早日进入国家医保药品目录，进一步提高可及性，使更多患者受益！