Keynote-365队列A：Pembro联合奥拉帕利治疗多西他赛经治mCRPC患者的11个月以上的随访数据更新^[1]

【Abstract 612P】

KEYNOTE-365(NCT02861573)队列A纳入124例多西他赛经治、未经分子选择的mCRPC患者，进行Pembro静脉注射（200mg Q3W）联合奥拉帕利口服（300 mg片剂/400 mg胶囊BID）干预，随访11.4个月的时间，观察Pembro联合奥拉帕利治疗mCRPC患者的疗效。研究主要终点为前列腺癌肿瘤标志物（PSA）应答率(比基线下降≥50%)、客观缓解率（ORR）(RECIST v1.1 by BICR)和安全性，次要终点为疾病控制率（DCR）(完全缓解（CR）或部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）或非CR/非疾病进展（PD）≥6个月、中位缓解持续时间（DOR）、无影像学进展生存期（rPFS）(PCWG-3)和总生存期（OS）。

在104例入组患者中，102例患者进行了治疗。研究的中位随访时间(定义为从入组到数据截止时间)为19.3个月(11.4-45.9个月)。经基线评估的患者的PSA应答率为14.7%(N=102)(95%CI，8.5-23.1)(图1)。在58例可评估疾病的患者中，ORR为6.9%(95%CI, 1.9-16.7；4PRs)。整个研究中，患者未达到中位DOR(7.2+-37.8+个月)，其中2例患者反应时间≥12个月。研究中DCR为26.5% (95%CI,18.2-36.1)。中位rPFS为5.2个月(95% CI, 4.1-6.5)，12个月的rPFS率为28.8%(图2)。中位OS为14.4个月(95% CI,10.4-17.9)，12个月OS率为55.9%(图3)。93例患者(91.2%)发生治疗相关的不良事件，最常见的是贫血(41.2%)、恶心(41.2%)、食欲下降(30.4%)和乏力(30.4%)，3-5级不良事件发生49例(48.0%)。整项研究死亡6例(5.9%)，其中2例死亡与治疗相关(原因不明和心肌梗死)。

综上所述，基于11.4个月的随访，Pembro联合奥拉帕利治疗多西他赛经治、未经分子选择的mCRPC患者中表现出了适度的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

 图1

 图2

 图3

KEYNOTE-365队列A：Pembro联合奥拉帕利治疗mCRPC的生物标志物分析^[2]

【Abstract 73P】

mCRPC中发现同源重组修复基因突变（HRRm）（如BRCAm）与PARP1抑制剂（如奥拉帕利）的应答相关。KEYNOTE-365(NCT02861573)队列A纳入124例多西他赛经治、未经分子选择的mCRPC患者，进行Pembro联合奥拉帕利干预，评估了BRCAm和HRRm的发生率及其与抗肿瘤活性的关系。

研究采用PSA应答率和ORR评估抗肿瘤活性，采用FoundationOne^®CDx(F1CDx)进行FFPE组织分析。ctDNA(GH360或GH Omni)检测结果显示，BRCAm阳性为3/98例(3%)，HRRm阳性为14/59例(24%，GH Omni)；F1CDx检测结果显示，BRCAm阳性和HRRm阳性分别为4/41例(10%)和12/41例(29%)，研究发现GH ctDNA检测和F1CDx检测BRCA（98%一致性）和HRR（87%一致性）突变状态之间具有高度一致性。在PSA应答率方面，BRCAm组患者的PSA应答率为50%[2/4 (95%CI，6.8%-93.2%)]，非BRCAm患者的PSA应答率为14%[13/95(7.5%-22.3%)]；HRRm组患者PSA应答率为22%(4/18[6.4%-47.6%)]，非HRRm组患者PSA应答率为13%[7/52(5.6%-25.8%])。在RECIST可评估患者(N=58)中，BRCAm组ORR为33%[1/3(0.8%-90.6%)]，非BRCAm组ORR为6%[3/53(1.2%-15.7%)]；HRRm组ORR为8%[1/12(0.2%~38.5%)]，非HRRm组ORR为3%[1/30(0.1%-17.2%)]。

综上所述，GH ctDNA与F1CDx在检测BRCAm和HRRm突变状态方面具有高度一致性，BRCAm、HRRm患者的PSA应答率和ORR也高于非BRCAm、HRRm的患者。然而，与Pembro单药或奥拉帕利单药治疗相比，不论HRRm结果如何，Pembro联合奥拉帕利均可以提高PSA应答率。鉴于样本量较小，数据还需谨慎解读。

KEYNOTE-199队列4和5（C4-C5）：Pembro联合恩扎卢胺治疗恩扎卢胺耐药mCRPC患者的生物标志物分析^[3]

【Abstract: 61MO】

KEYNOTE-199(NCT02787005)的C4-C5主要研究帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗恩扎卢胺耐药的mCRPC患者的疗效，本次报道从生物标志物角度进行分析，评估了预先指定的生物标志物与临床结果之间的关联性。

队列4纳入81例患者（C4纳入RECIST-可评估的疾病），队列5纳入45例患者(C5纳入以骨转移为主、不可评估的疾病）。分组后患者接受Pembro静脉注射（200 mg Q3W）联合恩扎卢胺口服治疗（160 mg QD），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性终止。研究采用全外显子测序法评估肿瘤突变负荷（TMB）(N=64)，IHC法评估PD-L1综合阳性评分(CPS)(N=124)，NanoString法评估18种T细胞炎症基因表达谱(Tcell_infGEP)(N=51)，以分析这些生物标志物与疗效结局[DCR、PFS、PSA应答、PSA进展、OS、ORR(仅C4)]之间的关联。

在C4中，具有TMB数据的患者ORR为10%(5/48)，具有CPS数据的患者ORR为12%(10/81)(表1)。在C4和C5中，TMB和CPS数据显示，分别有16%（10/64）和14%（17/124）的患者出现PSA应答(表1)。研究发现TMB与DCR呈显著相关(P=0.03)，且与PSA应答呈正相关(P=0.08)(表1)。TMB、CPS和Tcell_infGEP与PFS或OS无关，当TMB≥175 mut/exome(11%)和高Tcell_infGEP时，Pembro联合恩扎卢胺治疗改善了结果(≥-0.318,16%)。

KEYNOTE-199的C4-C5中，PD-L1 CPS和Tcell_infGEP没有显示与Pembro联合恩扎卢胺临床结局相关的证据。尽管TMB ≥ 175 mut/exome 的比率较低，TMB与mCRPC 患者中 pembro+enza 的治疗结果呈正相关。本研究这一探索性分析的样本量很小，观察到的结果需要综合考虑，谨慎解读。

表1：

上述是KEYNOTE-365 队列A和KEYNOTE-199 队列4-5的最新研究进展，丰富了mCRPC的免疫治疗成果。目前免疫联合是mCRPC领域研发的重点方向，关于Pembro联合奥拉帕利、恩扎卢胺或多西他赛的III期研究正在开展中（KEYLYNK-010, NCT03834519; KEYNOTE-641, NCT03834493; KEYNOTE-921, NCT03834506）。

参考文献

[1] E. Yu. et al. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S626-S677.

[2] E. Yu , et al. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S382-S406.

[3] J.N. Graff. . et al. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S382-S406.