戈利昔替尼（Golidocitinib）是一种口服的高选择性JAK1抑制剂，也是T细胞淋巴瘤领域全球首个处于关键临床研究阶段的高选择性JAK1抑制剂，正在中国、美国、韩国和澳大利亚等国家开展关键性临床试验。本研究是戈利昔替尼用于治疗复发/难治性（r/r）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的一项国际多中心关键性研究（JACKPOT8）的主要分析结果。结果显示，戈利昔替尼作为治疗r/r PTCL疗效显著，完全缓解率高，且安全性良好，有望成为患者的新治疗选择。

背景

PTCL是非霍奇金淋巴瘤的一种常见亚型，异质性高，预后差。目前，针对复发或难治性PTCL（r/r PTCL）的治疗尚缺乏达成共识的标准治疗方案，5年生存率低（仅30%），迫切需要开发更有效的治疗手段。

戈利昔替尼是新一代口服JAK1高选择性抑制剂，对JAK1的特异选择性是JAK2, JAK3, and TYK2等其他JAK激酶高200倍以上，且具有良好的药代动力学特性，是目前T细胞淋巴瘤领域全球首个处于关键临床研究阶段的高选择性JAK1抑制剂。既往I/II期研究（JACKPOT8 Part A，NCT04105010）数据显示出对r/r PTCL较高的肿瘤缓解和可控的安全性特征。本次报告的是一项正在进行的国际多中心、关键性研究（JACKPOT8 part B，NCT04105010）的主要分析结果。

方法

本研究纳入了接受过至少1种（但不超过3种）系统治疗后出现复发、难治或不耐受的PTCL患者，接受戈利昔替尼150 mg，每日一次，口服的治疗，直至疾病进展或达到预定义的停药标准。主要研究终点为独立审查委员会（IRC）根据Lugano 2014标准基于CT评估的客观缓解率（ORR）。

结果

截至2023年2月16日，共112例r/r PTCL患者入组并接受了戈利昔替尼治疗。入组患者中位年龄为58岁；65.2%（73/112）为男性；19.6%（22/112）具有基线骨髓受累。主要亚型包括外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL,NOS，45.5％）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL，14.3％）和间变大细胞淋巴瘤（ALCL，9.8％）。中位既往治疗线数为2线，98.2%（110/112）患者接受过化疗，45.5％（51/112）的患者曾接受组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂治疗。

截至数据截止日期，88例同时具有IRC评估和中心病理确认结果的患者被纳入了疗效分析集。主要研究终点，IRC评估的ORR达到44.3%（39/88），其中21例患者（21/88，23.9％）达到完全缓解。在不同亚型中观察到肿瘤缓解，包括PTCL,NOS（23/50，46.0％）、AITL（9/16，56.3％）、ALCL（1/10，10.0％）、NKTCL（2/3，66.7%）等。缓解患者的中位随访时间为6.3个月，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，最长缓解时间达到16.8个月。

戈利昔替尼在r/r PTCL患者中表现出良好的耐受性。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为血液学毒性，包括中性粒细胞计数降低（24.1％）、白细胞计数降低（23.2％）、血小板计数降低（17.0％）和淋巴细胞计数降低（16.1％）。中位治疗剂量强度100%，导致减量和停药的TRAEs分别为8.0％和6.3％。大多数TRAEs可逆或临床可管理。

结论

在这项关键II 期研究中，戈利昔替尼表现出较高且持续的客观缓解率，且表现出良好的安全性和耐受性，有望成为r/r PTCL治疗新选择。

戈利昔替尼能够在ASCO会议上备受国际关注，迅速吸引全球医学界的目光，这与其独特的治疗机制和出色的临床研究数据密不可分。作为PTCL领域内首个高选择性JAK1抑制剂，戈利昔替尼独辟蹊径，通过靶向JAK/STAT通路来抑制PTCL肿瘤生长与增殖。此次公布的最新结果显示，戈利昔替尼治疗r/r PTCL的ORR达到了44.3%，其中23.9%的患者获得了完全缓解，且在不同PTCL亚型中观察到获益，疗效令人鼓舞，并表现出良好的安全性和耐受性，为该领域治疗带来新希望。

JAK/STAT信号通路在包括T细胞恶性肿瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤的发生发展中具有重要作用。戈利昔替尼作为一种高选择性的JAK1抑制剂，对JAK1的特异选择性，有可能大大降低泛JAK抑制剂所带来的安全性风险。既往报道的I/Ⅱ期研究数据显示出可控的安全性特征，这在此次ASCO公布的II期数据中得到了进一步验证：3级以上贫血发生率仅为6.3%，因不良反应导致的停药和减量比例也相对较低（减量8.0%，终止治疗6.3%），中位相对剂量强度100%，体现出良好的耐受性。这一潜在安全性优势有望突破既往泛靶点JAK/STAT通路抑制的困局，也为今后开发更多基于该通路的治疗药物提供至关重要的参考。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种较常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，包括外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤（AITL）、ALK阳性/阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等多种亚型，异质性高，预后极差，其中国内最常见的亚型PTCL-NOS，5年生存率仅30%左右，相较于弥漫大B细胞淋巴瘤60%~70%的5年生存率，治疗现状不容乐观。

目前，以蒽环类药物为基础的CHOP或CHOP样化疗方案仍是PTCL的一线治疗方案，但其复发风险极高，并且缺乏对难治性或复发性PTCL（r/r PTCL）的有效治疗方案。常用的二线药物（如组蛋白脱乙酰酶抑制剂）治疗缓解率低于30%。免疫检查点抑制剂治疗可能会在某些PTCL亚型中诱导超进展。因此，临床上需要开发针对r/r PTCL的更加有效的治疗手段。

在此次ASCO公布的最新数据中，戈利昔替尼展现出了令人欣喜的抗肿瘤疗效，主要研究终点IRC评估的ORR达44.3%，其中一半以上的患者达完全缓解（23.9%），在不同亚型中均观察到获益。截至数据截止时间，中位缓解持续时间仍未到达。相较于现有治疗选择，戈利昔替尼缓解率高，疗效持续，且安全性良好，有望改善PTCL患者的生存。

作为国内自主研发的、PTCL领域首款JAK1高选择性抑制剂，戈利昔替尼已获得美国FDA的“快速通道认定 (Fast Track Designation)”，有望成为未来PTCL治疗的重要选择。当然，未来仍需进行更大规模的随机对照研究，并延长随访时间以进一步验证戈利昔替尼的疗效和安全性。