北京大学第一医院肿瘤内科

主任医师，医学博士，博士导师

国家新药审评专家

美国临床肿瘤学会会员

中国老年肿瘤学会常委分子靶向专委会主任委员

中国医疗发展和促进学会癌症姑息和康复专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会副主任委员

中国抗癌协会化疗专委会委员

中国抗癌协会癌症姑息康复专委会委员

中国成人癌痛NCCN指南专家组成员执笔人

北京肿瘤防治研究会执委会主任委员

北京乳腺病防治学会放疗专委会主任委员

北京抗癌协会癌症姑息康复委员会副主任委员

根据基因类型的不同，结直肠癌可分为微卫星稳定（MSS）型和微卫星不稳定（MSI-H）型。MSS型和MSI-H型的CRC患者在治疗策略方面有较大区别。MSI-H型患者已被证明是免疫敏感人群，接受靶向联合免疫治疗效果更佳。而MSS型是非免疫敏感人群，通常需要进行转化治疗后再考虑靶向联合免疫治疗。

瑞戈非尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可全面作用于肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成及肿瘤微环境等相关靶点来抑制肿瘤的发生、发展。目前瑞戈非尼主要通过VEGFR、TIE2、CSF1R三条通路来改善肿瘤微环境，可以为未来联合免疫治疗起到铺垫作用。例如，小分子血管生成靶向药物瑞戈非尼可通过抑制VEGF使肿瘤血管恢复正常，增加T细胞应答的高效启动和活化，从而增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。临床试验也已证实瑞戈非尼等抗血管生成靶向药物联合PD－1单抗等免疫治疗，可以起到协同增效的作用。日本REGONIVO研究显示在晚期末线胃肠癌患者中使用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，结直肠癌患者客观缓解率（ORR）达33%，中位无进展生存期（PFS）为7.9个月，患者的总生存时间（OS）显著延长，预计1年OS率为68%。中国大陆、中国台湾等地区开展的CONCUR研究也再度证实了瑞戈非尼在中国转移性结直肠癌患者中的治疗价值。

此外，吴世凯教授还分享了他在CRC治疗方面的临床体会和经验。2017年瑞戈非尼进入临床应用，为我国结直肠癌的后线治疗带来了希望。瑞戈非尼作为CRC三线治疗的标准方案，临床试验数据喜人。使用瑞戈非尼的CRC患者PFS明显延长，生存获益显著。但目前国外研究推荐的160mg剂量仍然偏大，不太适合中国人群。尽管我们在治疗过程中逐步将瑞戈非尼的剂量从160mg调整到120mg以减少其毒副作用，提高病人耐受性，但目前治疗剂量与方案的调整仍缺乏实证研究，尚需更多临床试验数据支持以探索更为合适的方案，使患者最大化获益。

关于瑞戈非尼的用药剂量，涂教授谈到，在临床中瑞戈非尼通常是80mg作为起始剂量，患者耐受后再逐渐增大剂量。若选择120mg作为起始剂量，则患者容易出现不适反应。CRC患者三线治疗中使用80mg瑞戈非尼剂量联合PD-1单抗联合治疗往往可取得较好的疗效。有研究表明中低剂量的抗血管生成药，更容易改善微循环。太大剂量一方面会使患者不耐受，另一方面剂量太高则主要以抑制肿瘤血管生成作用为主，疗效不一定更好。因此，临床治疗时，建议80mg作为瑞戈非尼起始剂量，逐渐增加至120mg。

在肠癌三线治疗时瑞戈非尼是核心药物。应用瑞戈非尼联合免疫治疗患者PFS可达5个月以上，OS也明显延长，生存质量显著高于单用瑞戈非尼治疗的患者。目前瑞戈非尼联合其他的化疗药物如TAS-102、以及联合其他局部治疗的方案和疗效也正在探索中。瑞戈非尼未来仍有一些值得探索的方向。一是治疗时机的探索。目前瑞戈非尼主要用于三线治疗，未来是否可尽早用药，将其提前到二线甚至一线治疗中值得进一步探讨。且以瑞戈非尼为主的小分子TKI药物可以定期口服，用药方便，期待瑞戈非尼在一线或二线维持治疗中做一些探索。二是合适剂量的探索。

随着基因组学的发展，肠癌也进入了精准的靶向和免疫治疗的时代。MSI-H型结直肠癌患者对免疫治疗较敏感。不论是一线、二线还是三线治疗，MSI-H型患者都可以使用免疫药物。

MSS型患者免疫治疗效果差，一线二线治疗首选化疗联合靶向治疗。三线可考虑瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗。瑞戈非尼不仅可通过VEGFR、TIE2、CSF1R三条通路来改善肿瘤微环境，抗血管生成，还可以抑制T免疫细胞，阻止M2巨噬细胞到肿瘤中，使肿瘤的微环境从免疫抑制状态变为免疫激活状态。单用免疫药物治疗无效的MSS型患者，应用TKI类药物如瑞戈非尼联合免疫治疗后，获益明显。

曲琳莉教授： 瑞戈非尼80mg为最佳起始剂量，120mg为更适维持剂量

曲琳莉 教授

山东大学齐鲁医院（青岛）肿瘤科副主任医师

山东省免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会委员

山东省医师协会神经内分泌肿瘤分会委员

山东省抗癌协会骨与软组织肿瘤分会委员

山东省医学工程学会生物定向治疗专业委员会委员

青岛市抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

青岛市抗癌协会第六届理事会理事