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引言：对于慢性心力衰竭患者，心率的持续增快会导致心肌耗氧量增加[1]、心肌收缩力降低[2]、心室后负荷增加[3]、心肌灌注减少[4]，这些因素会使慢性心衰不断进展[5]。然而，心衰的恶化又会导致心率进一步增快，形成恶性循环，增加住院和死亡风险[6]。心率增快是心衰患者预后不良的独立危险因素[6]，因此，心率管理对于慢性心衰患者至关重要，降低心率可改善患者症状和预后[7,8]。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》将静息心率降至60次/分左右作为慢性稳定性心衰患者心率管理的目标，主要应用药物为β受体阻滞剂和伊伐布雷定[9]。伊伐布雷定是首个窦房结If电流选择特异性抑制剂，具有单纯减慢心率的作用，对心肌收缩力和心脏传导无明显影响[10]。伊伐布雷定于2015年在我国获批上市用于治疗慢性心衰，通过减慢心率改善心衰患者的症状和预后。临床应用10载，为我国慢性心衰管理做出了贡献。现梳理伊伐布雷定的里程碑循证研究，以飨读者。
施佳 教授
上海中医药大学附属普陀医院
心内科主任医师
现任上海医学会心血管病分会高血压学组成员
中国健康管理协会高血压防治与管理专业委员会委员
上海中西医结合学会心血管病专业委员会委员
上海中医药学会亚健康分会委员
中国心脏联盟心血管疾病预防与康复学会上海联盟委员
上海市医苑新星
上海市第九届银蛇奖提名
通过科技成果鉴定2项
上海医学科技三等奖一项
临床困境，亟待改善
过去三十年射血分数减低心衰（HFrEF）患者药物治疗的基本理念是阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统，治疗方案以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂为主[11]。β受体阻滞剂在改善心衰预后方面确实有显著的效果，这一成果相当程度上得益于其减慢心率的作用。心率减慢后，心脏能够获得更多的舒张时间，从而提高心肌的血液灌注，这对于受损的心肌来说至关重要，有助于其功能的恢复和改善。然而，β受体阻滞剂在发挥减慢心率的作用时，并非没有代价。它同时还存在抑制心肌收缩力的不良影响，这意味着心脏在泵血时可能无法像正常情况下那样有力地收缩，从而导致心输出量减少。对于心衰患者而言，这可能进一步加重心脏的泵血负担，影响血液循环，限制了药物的广泛应用。此外，β受体阻滞剂还会引起降低血压的不良反应。血压的过度降低可能导致重要器官和组织的血液灌注不足，引发头晕、乏力等症状，严重时甚至可能导致晕厥等危险情况，这也在一定程度上制约了该药物的剂量上调。这些不良影响使得在使用β受体阻滞剂治疗心衰时，需要谨慎权衡其疗效与潜在的风险，以确保患者在获得最大治疗效益的同时，将不良反应降至最低。
China-HF研究[12]显示我国心衰患者平均心率为84次/分，远高于指南推荐使用β受体阻滞剂后55~60次／分的目标心率。另有研究显示，心衰患者中32.8％一年内因心衰住院[13]，心衰患者住院期间、1年和2年的死亡率高达4.1%、7.8％和20.6%[14]。加拿大一项研究纳入9097例出院心衰患者，校正性别、入院心率、左心室射血分数（LVEF）、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、心衰病因、既往心肌梗死以及出院时的药物治疗等变量后，结果显示出院时心率控制在61~70次/分的死亡风险最小[15]。在慢性心衰治疗中，易损期患者由于心功能低下，使用β受体阻滞剂时面临两难困境。一方面，过快加量可能诱发和加重心衰，因为β受体阻滞剂在减慢心率的同时，还存在抑制心肌收缩力和降低血压等不良反应，这些作用可能进一步削弱心脏的泵血功能，增加心脏事件的风险，限制了其剂量的快速上调；另一方面，β受体阻滞剂的剂量递增需要较长的时间来逐渐调整，以确保患者能够耐受其药理作用。同时，较小剂量的β受体阻滞剂往往不足以有效控制心率，导致心率管理目标难以达成。伊伐布雷定作为一种选择性窦房结If电流抑制剂，其独特优势在于单纯减慢心率，而不具备负性肌力作用。这意味着在降低心率的同时，不会对心肌收缩力产生抑制作用，也不会导致心输出量的减少和血压的显著下降，从而避免了不良的血流动力学影响。这一特性使其成为β受体阻滞剂治疗的理想补充。对于易损期心衰患者而言，伊伐布雷定的这种机制可以有效控制心率，改善心脏的舒张期充盈时间，提高心肌的血液灌注，同时避免因心肌收缩力减弱和血压降低而带来的风险。因此，伊伐布雷定能够弥补β受体阻滞剂在特定患者群体中的不足，为慢性心衰治疗提供了更优化的解决方案[16]。
循证之路，脚踏实地
伊伐布雷定减慢心率、改善心衰患者长期预后的作用已被临床研究证实。SHIFT研究[17]采用随机、双盲、平行组设计、安慰剂对照、国际多中心临床研究模式，为慢性心衰治疗研究提供了极具价值的参考。该研究严格筛选了6558例窦性心律且静息心率≥70次/分、LVEF≤35%、NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级的慢性心衰患者。在β受体阻滞剂等标准治疗基础上，将患者随机分为伊伐布雷定治疗组和安慰剂组，开展了中位时长22.9个月的随访研究。研究结果令人振奋，伊伐布雷定治疗组患者心率平均降低8.1次／分，同时主要终点事件，即心血管死亡和心衰恶化入院的风险显著降低达18%，这一成果为心衰治疗提供了新的有效方案。对SHIFT研究进行亚组分析发现，对于基线心率≥75次/分的患者，伊伐布雷定改善预后的获益更为突出，主要终点事件风险降低幅度高达24%[18]。这意味着伊伐布雷定在特定患者群体中能发挥更显著的治疗效果。
心衰患者通常合并多种慢性疾病，如糖尿病、慢性肾脏病（CKD）和慢性阻塞性肺疾病（COPD），这些合并症不仅增加了治疗的复杂性，还可能对心衰治疗产生负面影响。例如，糖尿病患者常伴有代谢紊乱和微血管病变，这会进一步损害心脏功能；CKD患者则因肾脏功能下降导致水钠潴留和电解质紊乱，从而加重心脏负担；COPD则可能引起肺循环压力增高，增加右心衰的风险。这些合并症相互交织，使得心衰的治疗需要在多个方面进行综合考虑。同时，低血压问题也是心衰管理中的一个重大挑战。心衰患者由于心输出量减少，本身血压可能较低，而许多心衰治疗药物（如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等）又具有降低血压的副作用。低血压可能导致脑、肾脏等重要器官的灌注不足，引发头晕、乏力、肾功能损害等症状，从而影响患者的日常生活质量和治疗依从性。此外，低血压还可能限制这些药物的剂量调整，使得医生在治疗时需要更加谨慎地平衡药物的疗效和安全性。因此，在心衰管理中，如何有效控制心衰症状，同时避免低血压等不良反应，是医生需要重点考虑的问题。未来，需要更多的研究和临床经验来优化心衰合并多种疾病的治疗策略，提高患者的生活质量和预后。SHIFT研究进一步分析表明，无论患者处于何种血压水平[19]，或是合并糖尿病[20]、CKD[21]、COPD[22]，伊伐布雷定均能有效降低主要终点事件风险，且在整个治疗过程中展现出良好的耐受性，为临床医生治疗复杂的心衰患者提供了有力的药物选择。POSITIVE研究[23]是伊伐布雷定在中国上市后的首个大规模、多中心、前瞻性观察性研究，旨在评估该药用于中国慢性心衰患者的有效性和耐受性。截至2019年10月31日，655例患者被纳入全分析集。入组患者平均年龄54.9岁，77.4%为男性，平均心率88.9次/分，LVEF均值30.9%，多数患者心功能为NYHAⅡ-Ⅲ级，超八成患者接受β受体阻滞剂和/或醛固酮受体拮抗剂治疗。研究显示，使用伊伐布雷定1个月和6个月时，患者心电图心率相对基线降幅均值分别达13.2次/分和14.5次/分，差异有统计学意义（P<0.001）。同时，KCCQ问卷评分、NYHA心功能分级均显著改善（P均<0.001），LVEF呈升高趋势，BNP和NT-proBNP水平降低但无显著差异。耐受性上，31.3%受试者出现不良事件，6.7%受试者报告与药物相关不良事件，类型与说明书一致。综上，在标准治疗基础上联合伊伐布雷定治疗6个月，可有效降低中国慢性心衰患者心率，改善心功能、症状和生活质量，且耐受性良好。
心率管理在慢性心衰治疗中占据着关键地位，而伊伐布雷定在这一领域具有非凡的意义。作为一种窦房结If电流的选择性特异性抑制剂，伊伐布雷定能够单纯地减慢心率，有效地弥补了β受体阻滞剂在治疗过程中的不足之处。β 受体阻滞剂虽然能够减慢心率并改善心衰预后，但在发挥疗效的同时，可能伴有抑制心肌收缩力和降低血压等不良反应，这在一定程度上限制了其应用范围和剂量的调整。而伊伐布雷定的出现，为医生和患者提供了一种新的选择，它专注于减慢心率，而不对心肌收缩力和血压产生显著的负面影响。
众多的循证医学研究，如SHIFT研究、POSITIVE研究等，为伊伐布雷定的临床应用提供了坚实证据。这些研究表明，伊伐布雷定不仅能有效降低患者的静息心率，还能显著减少心血管死亡风险以及心衰恶化导致的住院风险，这对于提高患者的长期生存率和生活质量具有重要意义。此外，伊伐布雷定在临床应用中展现出了良好的耐受性，患者对其不良反应的发生率较低，这意味着更多的患者能够长期、稳定地接受治疗。
展望未来，随着对慢性心衰病理生理机制的深入理解和临床经验的不断积累，伊伐布雷定有望在慢性心衰的综合管理中发挥更为重要的作用。它不仅能为患者带来更多生存获益，还有助于推动心衰治疗领域向更加精准、个性化的方向发展。医生可以更灵活地根据患者的具体情况，将伊伐布雷定与其他心衰治疗药物联合使用，以实现最佳的治疗效果，为慢性心衰患者开启新的希望之门。
参考文献
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23.Jingmin Z,etal.Am J Cardiovasc Drugs.2021 Dec 8.本文由施佳教授审校
审批编码：M-CORLN-CN-202505-00002
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