作者：复旦大学附属华山医院神经内科

俞海 张祥 陈向军

在即将过去的2021年中，国内外神经免疫领域涌现出了许多新的突破性进展。本文将盘点部分与神经免疫疾病，尤其是自身免疫性脑炎机制及诊疗相关的最新进展。

一、自身免疫性脑炎

（一）儿童抗NMDAR脑炎诊治国际共识建议（2021）¹发布

2016年主要基于成人患者研究的自身免疫性脑炎诊断标准提出²。但儿童抗NMDAR脑炎与成人患者相比具有一定的差异性。例如，儿童的工作记忆下降难以依据成人的量表评估和辨别。儿童的神经系统综合征及临床症状演变也与成人不同。对于以癫痫和认知功能下降为主要表现的儿童患者，其鉴别诊断谱与成人自身免疫性脑炎的鉴别谱不同，且更为广泛。因此，2021年儿童抗NMDAR脑炎诊治国际共识建议被提出。该诊治建议主要依据已经制定的2016版国际成人自身免疫性脑炎临床诊断共识，在此基础上针对儿童群体的疾病特征进行优化。该共识提出一个临时的儿童自身免疫性脑炎的分类标准，并建立并建议推广一种有助于早期自身免疫性脑炎诊断的流程。其核心流程包括对于表现为急性或亚急性（＜3个月）起病的新发局灶性或弥漫性神经功能缺损、认知障碍、发育倒退、运动异常、精神症状和/或癫痫发作的既往体健的儿童，应考虑诊断儿童自身免疫性脑炎。此时应进行自身免疫性脑炎诊断及鉴别诊断的辅助检查，并以此诊断可能的自身免疫性脑炎。随后进入早期治疗决策及抗体检测。在抗体检测后仍需进行抗体结果解读及进一步评价抗体与临床的相关性。同2016年自身免疫性脑炎的理念一致的是，儿童自身免疫性脑炎的诊断仍强调依靠于与疾病相符的临床症状体征和一般辅助检查的结合。而抗体可以作为确诊依据，但临床诊断可不依赖于抗体检测。推荐脑脊液和血清同时进行抗体检测，以避免假阴性和假阳性结果。对于抗体检测结果的解读需结合临床表现进行解读，尤其是多重抗体合并时。

（二）严重急性呼吸系统综合症冠状病毒²（SARS-CoV-2）相关自身免疫性脑炎³

自新冠流行以来，已有多种神经系统疾病被报道与SARS-CoV-2相关。2021年来自美国梅奥诊所的研究团队评估了自身免疫性脑炎相关抗体在新冠患者血清中的频率。研究发现在新冠患者出现脑病表现的队列中有5人符合自身免疫性脑炎诊断，占2020年梅奥诊所诊断和护理的10384名新冠患者的0.05%。这5名患者分别符合确诊的（n=1）、很可能的（n=1）或可能的（n=3）AE诊断。神经系统症状发生的中位年龄为61岁（范围：46-63岁），男女比例2:3。但所有5例的抗神经抗体IgG均为阴性，临床表现多样，但均存在谵妄。诊断为可能自身免疫性脑炎的患者均自发缓解。确诊的患者经过免疫治疗后好转，但遗留有神经系统后遗症状。诊断为很可能的自身免疫性脑炎患者予以免疫治疗，但最终死亡。该研究认为在新冠流行期间自身免疫性脑炎可能只是散发存在。

二、新发癫痫患者临床表型与自身抗体

癫痫是自身免疫性脑炎的常见表现之一。对于成人新发癫痫，有无一个基于临床表现的评分预测患者可能是自身免疫性癫痫呢？2021年有两项相关研究给出了参考^4,5。一项来自荷兰⁵的多中心研究前瞻性纳入582例新发成人癫痫患者并随访一年。供有20例（3.4%）患者符合癫痫源于自身免疫原因（AES）的诊断。其中3例LGI1抗体阳性，3例Caspr2抗体阳性，1例NMDAR抗体阳性，13例GAD抗体阳性。AES的危险因素包括磁共振颞叶病灶、合并自身免疫性疾病、行为改变、自主神经障碍、认知障碍、语言障碍。当上述指标均以1分计时，总分≥2分预测AES的灵敏度为100%，特异度为84.9%。另外一项来自英国的研究纳入219例成人新发癫痫，最终23人检测到针对神经成分的自身抗体。多因素分析发现年龄≥54岁、立毛发作、情绪低落、注意力下降、磁共振边缘系统病灶以及缺乏传统癫痫危险因素可能具有预测价值。同时该研究发现出现自身抗体阳性，但仅表现为癫痫而无其他脑炎症状的患者即使无免疫治疗其预后也较确诊为自身免疫性脑炎患者的预后好。提示临床应该根据脑炎的临床诊断，而非仅仅抗体阳性决定免疫治疗。

三、新发精神障碍的自身免疫性病因：真假难辨^6,7

与癫痫类似，精神症状是自身免疫性脑炎的常见表现。新发精神症状患者是否也存在潜在的自身免疫因素参与一直存在争议。一项来自西班牙的前瞻性观察性研究发现105例新发精神症状患者均未检测到自身免疫性脑炎相关抗体。尽管这些患者中2例存在脑脊液细胞增多，4例存在头颅磁共振异常，3例有脑电图异常改变。同时该研究回顾了既往研究报告的1159例新发精神症状与自身抗体相关性研究发现仅1%有脑脊液检测数据，3%血清中NMDAR抗体阳性，4例脑脊液中自身抗体阳性（3例有经典的NMDAR脑炎表现，1例为孤立的精神症状）。这一研究提示在缺乏其他神经系统症状或辅助检查异常情况下自身抗体在新发精神障碍患者中出现是极其罕见的。另一项来自欧洲多中心的临床研究⁷发现387例患者中15例血清中NMDAR抗体阳性。抗体阳性患者较抗体阴性患者具有更短的精神障碍发病时间，其它临床及人口学特征在两组间无明显差异。在接受抗精神药物治疗后，两组的改善程度及不良反应也无差异。自身抗体在新发精神障碍患者中的临床意义及对治疗的指导价值仍有待于进一步研究。

四、自身免疫性脑炎抗体谱的扩展

海人藻酸受体亚单位2（GluK2）、门控钙离子通道的alpha-2/delta亚基（CaVα2δ）抗体与亮氨酸拉链蛋白4（LUZP4）抗体阳性的自身免疫性脑炎8-¹⁰

新型自身免疫性脑炎相关抗体在最近十余年间从未停止。2021年也是如此。今年，来自西班牙团队在8例患者中发现存在针对GluK2的自身抗体¹⁰。8例患者中6例表现为脑炎。此外该研究还发现GluK2可以和AMPAR和NMDAR抗体共存。体外实验显示GluK2抗体具有潜在致病性。来自韩国的研究团队利用经典的自身免疫性脑炎抗原抗体鉴定手段发现CaVα2δ是一种新型自身免疫性脑炎相关抗体的靶点⁸。该研究发现两例患者存在这一种抗体。两例患者均表现为脑炎症状，存在前驱脑膜炎或神经内分泌肿瘤，经过免疫治疗后好转。来自美国梅奥诊所的研究者发现了一种针对LUZP4的自身抗体及其相关的副肿瘤综合征⁹。该研究发现在28例精原细胞肿瘤患者血清中存在针对LUZP4的自身抗体。其中18例同时合并该团队之前鉴定出的另一种kelchlike protein 11自身抗体。LUZP4自身抗体阳性患者最常表现为脑干脑炎（61%）和边缘性脑炎（18%）。期待2022年有更多的自身免疫性脑炎相关抗体及靶点被鉴定，推进自身免疫性脑炎的诊断。

五、陈向军教授团队在神经免疫/自身免疫性脑炎相关工作进展

基础研究

慢性炎症促进神经轴突变性是众所周知的，但不清楚的是多发性硬化症中神经元是如何死亡的，以及这种死亡是否可以预防。研究发现，在多发性硬化患者大脑皮层尸检标本及大鼠软脑膜炎症模型和皮质下脱髓鞘模型中存在一种类型的细胞死亡称为坏死性凋亡¹¹。2021年的一项研究通过对28例继发进展型多发性硬化患者及10例非疾病对照的皮质尸检标本进行分析，并结合大鼠慢性脑膜炎症模型，发现多发性硬化患者皮质中的神经元通过TNF/TNFR1通路介导的坏死性凋亡而不是程序性凋亡而发生死亡，这种神经元坏死可能部分由慢性脑膜炎症引起。神经元坏死性凋亡作为多发性硬化的一种可能发病机制，可能在其相关信号通路的多个靶点进行治疗干预¹¹。

除坏死性凋亡外，另一种特殊类型的细胞死亡—焦亡（pyroptosis）也受到越来越多的关注。细胞焦亡是与炎症性疾病高度相关一种的程序性细胞死亡。细胞焦亡激活后会导致细胞肿胀，细胞膜出现孔洞而裂解，最终释放出IL-1β家族细胞因子，细胞焦亡通路的异常激活可能与多种神经系统退行性疾病和自身免疫性疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化等。我们团队长期以来一直致力于神经免疫疾病发病机制的基础研究。2021年9月11日，我们与复旦大学生命科学学院李继喜教授团队，在Cell Death and Differentiation（细胞死亡与分化）杂志上发表文章“TRIM21 regulates pyroptotic cell death by promoting Gasdermin D oligomerization”¹²，发现和鉴定到细胞焦亡的新型调控因子TRIM21，揭示一种全新的焦亡发生及调控机制，这也是我院双聘教授聘用机制下取得的一项重要的科研新成果。在本研究中，陈向军/李继喜团队通过高灵敏质谱分析，筛选并鉴定到GSDMD的结合蛋白TRIM21，并证明TRIM21与GSDMD在体内外均直接相互作用。TRIM21通过PRY-SPRY结构域结合GSDMD，维持GSDMD在静息细胞中的稳定表达，并在细胞焦亡过程中诱导GSDMD-N高聚。NLRP3或NLRC4炎性小体激活后，TRIM21缺陷型细胞死亡率显著降低；同时在沙门氏菌感染情况下，TRIM21敲除的BMDM细胞也显著提高了存活率。此外，TRIM21敲除小鼠在脂多糖（LPS）诱导的败血症和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型中，炎症反应明显减弱，存活率显著提高。这项研究揭示了TRIM21在GSDMD介导的焦亡中发挥重要作用，为控制和治疗炎症相关疾病提供了全新作用靶标¹²。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划、上海市科委等项目的资助。

临床研究

我们团队2021年在Ther Adv Neurol Disord发表关于不同激发因素的NMDAR脑炎的脑FDG-PET研究¹³。既往研究认为额颞叶高代谢及枕叶低代谢是NMDAR脑炎的葡萄糖代谢特征。而我们的研究进一步发现不同激发因素的NMDAR脑炎的脑FDG-PET可能具有差异性。在畸胎瘤合并患者中，额颞叶高代谢往往具有对称性，继发于病毒性脑炎的患者表现为双侧的反向代谢特征，即推测为病毒感染侧低代谢，而对称高代谢；而无明确激发因素的患者其额颞叶不对称性较合并畸胎瘤患者更明显。

国际上在2021年有多项MS II期临床试验进展。一项备受关注的交叉研究针对MS活动期患者进行了静脉注射间充质干细胞的临床试验，结果表明，虽然注射耐受性良好，但影像学提示病灶没有减少，尽管前期研究提示该方法具有免疫调节和神经保护作用¹⁴。

在另一项针对MS活动期患者的II期临床试验中，一种布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂tolebrutinib被证实可以通过调节外周免疫系统功能从而有效地阻止新病灶产生。值得注意的是，由于tolebrutinib可以穿过血脑屏障，它也可能作用于中枢神经系统内的B细胞和髓系细胞（包括活化的小胶质细胞）；因此，它在慢性进展型MS中可能发挥的作用也收到了广泛的关注。目前，针对三种第二代BTK抑制剂的3期临床试验正在进行中¹⁵。

目前陈向军教授团队牵头主要评价 BAT4406F 注射液在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者中的安全性、耐受性和药代动力学的I期临床研究（百奥泰生物科技（广州）有限公司申办），此项研究为我科牵头的具有我国自主知识产权的新药I期临床研究，具有重大意义，目前已经完成4个剂量组的用药。此外，针对视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）的临床试验还有荣昌生物制药（烟台）股份有限公司申办的注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白治疗视神经脊髓炎谱系病的III期临床试验，目前第一阶段研究已经接近完成。

在研的MS临床试验有：由荣昌生物制药（烟台）股份有限公司申办的注射用重组人 B 淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白治疗复发缓解型多发性硬化患者的Ⅱ期临床试验，其药物机理为阻断BLyS和增殖诱导配体(APRIL)生物学活性，高效阻断B淋巴细胞的增生和T淋巴细胞的成熟从而治疗自身免疫性系统疾病，目前已经入组一例，计划筛选一例。另一项是北京诺诚健华医药科技有限公司申办的奥布替尼用于复发缓解型多发性硬化患者的有效性、安全性、耐受性、药代动力学和生物活性的随机、双盲、安慰剂对照、II期研究。新型BTK抑制剂-奥布替尼能与BTK的活性位点共价结合，有效且不可逆地抑制BTK活性，并可能阻断BTK相关的信号转导，抑制BCR的异常激活，然后抑制B细胞的过度激活和增殖从而起到控制MS疾病的作用，该研究本月已经启动入组事宜。

由华山医院研究者发起的研究（IIT）中，由陈向军教授牵头全国多中心“中国多发性硬化患者脑脊液免疫球蛋白G寡克隆带检测（“CNS-OCB”）的临床研究”。2021年8月17日，陈向军教授和北京大学第一医院郝洪军教授、中山大学第三医院邱伟教授在《中华医学杂志》上发表《脑脊液免疫球蛋白G寡克隆区带的实验室检测标准流程建立和一致性验证》¹⁶文章。该研究作为全国多中心“脑脊液寡克隆区带研究（China National Study/Central Nervous System-Oligoclonal Band， CNS-OCB）”的第一部分，建立规范化的CSF-OCB实验室检测的SOP，以及不同类型的CSF-OCB条带判读标准，同时进行了比较多中心检测结果的一致性检验研究，为中国在CNS脱髓鞘性疾病（尤其在MS）领域的临床研究参与国际多中心合作奠定坚实的基础。

由陈向军教授牵头的上海申康中心促进市级医院临床技能与临床创新能力三年行动计划项目—《基于队列的神经系统自身免疫病精准诊治》（No.SHDC2020CR2027B），联合中山医院、瑞金医院和曙光医院的研究平台和团队，涵盖上海神经免疫与炎性疾病一流诊治中心。在建立的专病队列基础上，建立神经系统自身免疫病的生物标记物检测体系，神经系统自身免疫病临床表型的鉴定；2021年7月，陈向军教授在《中国神经免疫学和神经病学杂志》上发表《神经免疫疾病与责任抗体》¹⁷文章，提出“责任抗体”的概念，即在一个患者个体的疾病过程中与一个或多个临床表型有对应因果关系的致病性抗体。神经免疫疾病中自身免疫反应的靶点是神经系统的自身抗原，组织损害和功能障碍是由相应抗体或特异性自身反应性T细胞介导的。神经系统自身抗体检测对神经免疫疾病的诊断、判断预后和疗效评估具有重要意义。根据是否致病可将自身抗体分为致病性抗体和伴随抗体，致病性抗体是自身免疫疾病发病机制的关键，与疾病的发生、预后和疗效直接相关。由于发现同一患者多种致病抗体共存现象，“责任抗体”这一概念随之提出，结合核心表型的概念，获得神经免疫界同行的认可。

此外，神经免疫系统自身免疫病与感染疾病多学科诊疗（MDT）门诊团队工作成绩斐然。参加“”华山探案系列“ 第7期—“洞幽察微 鉴影识变 ”，以及2021中国神经科年度病例展播：“拨云见日，水滴石穿—从一例经过二次活校确诊的病例谈脑白质病变的诊断思路”。

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