KRAS G12C突变长期被视为“不可成药”靶点，虽已有单药抑制剂获批，但疗效与耐药问题仍有待突破。该研究首次系统评估了KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联合SHP2抑制剂sitneprotafib的“靶向+靶向”全口服方案，尤其在初治患者中展现出高达71%的客观缓解率与12.2个月的中位无进展生存期，为KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌提供了一种极具前景的“去化疗”一线治疗新策略。

KRAS G12C突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因变异之一。尽管以戈来雷塞为代表的KRAS G12C抑制剂单药治疗已在中美获批上市，客观缓解率约40%~50%，但患者仍面临原发性耐药与继发性耐药的挑战。临床前研究提示，SHP2抑制剂可通过阻断受体酪氨酸激酶至RAS的信号转导，克服或延缓KRAS抑制剂的适应性耐药，二者联用具有协同抗肿瘤效应。基于此，研究者在中国26家医院开展了这项开放标签、多中心、单臂I/IIa期临床试验（JAB-21822-1006），旨在评估戈来雷塞联合SHP2抑制剂sitneprotafib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的安全性与初步疗效。

研究入组经组织或血液检测确认携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者，要求ECOG评分为0~1分且具有可测量病灶。I期为剂量探索阶段，IIa期为剂量扩展阶段。最终共纳入171例非小细胞肺癌患者，其中102例为初治患者（未接受过任何针对晚期疾病的全身治疗），39例为经治但未使用过KRAS G12C抑制剂的患者，30例为KRAS G12C抑制剂经治患者。患者接受不同剂量组合的戈来雷塞（400 mg或800 mg每日一次）联合sitneprotafib（2 mg或3 mg每日一次，采用连续给药或间歇给药方案）口服治疗。

截至2024年8月20日，中位随访时间为14.5个月。安全性方面，98%的患者发生治疗相关不良事件，3~4级治疗相关不良事件发生率为46%。最常见的不良事件为贫血（61%）、高甘油三酯血症（60%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（56%）等。仅3%的患者因治疗相关不良事件停用戈来雷塞，无治疗相关死亡发生，显示出该联合方案总体安全性可控。

疗效方面，在102例初治非小细胞肺癌患者中，确认的客观缓解率高达71%（95% CI 61~79），疾病控制率为93%，中位无进展生存期为12.2个月（95% CI 8.3~17.7）。在39例经治但未使用过KRAS G12C抑制剂的患者中，确认的客观缓解率为49%（95% CI 32~65），中位无进展生存期为10.8个月（95% CI 6.8~未达到）。而在30例KRAS G12C抑制剂经治的患者中，客观缓解率仅为10%，中位无进展生存期为2.5个月，提示该联合方案对克服KRAS G12C抑制剂获得性耐药的作用有限。探索性生物标志物分析显示，治疗期间循环肿瘤DNA中KRAS G12C突变的清除与更长的无进展生存期显著相关，而KEAP1、SMAD4等共突变基因则与较差的疗效相关。

该研究表明，戈来雷塞联合sitneprotafib在KRAS G12C突变非小细胞肺癌中，特别是初治人群中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，支持其作为“去化疗”全口服方案的进一步临床开发。

KRAS G12C抑制剂的问世改写了这一靶点的治疗格局，但单药治疗的疗效“天花板”已初步显现。如何通过联合治疗策略实现疗效的叠加与突破，是领域内关注的核心科学问题。GEMSTONE-302研究之后，我们很高兴看到在靶向治疗领域，中国原研药物再次走到国际前沿。这项戈来雷塞联合司曲诺他非的研究，是迄今为止针对KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂样本量最大、覆盖治疗线数最全的临床探索。

本研究最重要的创新点在于，首次将这一全口服联合方案推向了晚期非小细胞肺癌的一线治疗舞台。在102例初治患者中，71%的客观缓解率和12.2个月的中位无进展生存期，这一数据不仅显著优于同类KRAS G12C抑制剂单药的历史数据，甚至在与当前标准免疫联合化疗的头对头比较中也展现出强劲的竞争力。更重要的是，该方案完全避免了化疗，为患者提供了生活质量更高的治疗选择。

从临床转化角度看，该研究具有多重意义。首先，它验证了“垂直通路双靶点阻断”策略在RAS通路中的可行性，为后续针对其他RAS亚型或更多耐药机制的联合治疗奠定了基础。其次，研究中观察到的循环肿瘤DNA动态变化与疗效的高度相关性，提示液体活检可作为精准筛选和动态监测的有效工具。再者，虽然高甘油三酯血症的发生率较高，但临床表现为无症状且易于管理，未导致治疗中断，这为药物的长期使用提供了安全保障。

基于这些令人振奋的I/IIa期数据，一项随机对照III期确证性研究（NCT06416410）已在中国启动，旨在头对头比较戈来雷塞联合司曲诺他非与标准免疫联合化疗一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。若该III期研究取得成功，将不仅确立首个KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂的“去化疗”一线标准方案，更将标志着SHP2抑制剂这一新型靶向药物在全球范围内首次获得监管批准，开启RAS突变肿瘤治疗的新篇章。

王洁

通讯作者

• 中国医学科学院肿瘤医院内科主任，协和医学院长聘教授

• 中国医学科学院肿瘤医院院长助理, 中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长，主任医师，博士生导师
  

• 2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
  

• 国家“杰出青年”基金获得者
  

• IASLC国际肺癌研究协会理事会成员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
  

• 中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
  

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员
  

• CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
  

• 中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
  

• 荣获国家科技进步奖二等奖（第一完成人），吴阶平医药创新奖，全国创新争先奖，中国青年女科学家奖等

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