门静脉高压症(portal hypertension，PH)是由门静脉系统阻力或血流增加引起，通过门静脉与下腔静脉之间的压力梯度可以准确诊断，其正常范围为1~4 mmHg，＞5 mmHg为门静脉高压，＞10 mmHg为临床显著的门静脉高压，可出现脾肿大、食管胃底静脉曲张或出血、血小板减少、腹水等。PH可以由多种原因引起，根据解剖部位其病因分为肝前、肝内(窦前、窦性、窦后)和肝后，其中肝硬化是导致PH最常见的原因[1]。此外还有部分PH患者无肝硬化，或无肝硬化相关危险因素，肝功能检查正常或轻度异常，影像检查门静脉、肝静脉或下腔静脉通畅，肝活检提示三种典型组织学征象，分别是闭塞性门静脉病、结节性再生增生、不完全性间隔纤维化[2]，此种情况的PH在印度被命名为非肝硬化门静脉纤维化，日本称为特发性门静脉高压，而西方国家定义为肝门静脉硬化症[3]，且在东、西方国家的发病率存在很大差异；由于这几种定义具有相似的组织病理学特征和临床表现，有学者提出：这是一种具有一类相同病理表现的独特临床病变，统一命名能使未来研究更标准化，因此2011年Schouten等[4]提出统一使用“特发性非肝硬化门静脉高压(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH)”这一术语。PH是诊断INCPH的必要条件，然而随着对该疾病的深入研究，在无PH的患者中可以观察到INCPH的典型组织学表现；另外研究发现许多疾病与INCPH相关，如自身免疫疾病、血液病与血栓前疾病、感染、某些药物毒物的暴露、遗传病、代谢因素等，显然，用“特发性非肝硬化门静脉高压”这一术语并不准确；而且发现门静脉血栓形成在该疾病过程中很常见，并且门静脉血栓形成并不能排除INCPH，因此2019年血管肝病兴趣小组提出一个全面且恰当的新定义：门-窦血管病[2]，因为其所有病变都涉及门静脉和肝血窦，病理活检是该疾病的主要诊断方法。

因为缺乏对PSVD的认知，导致世界各地使用的术语不尽相同，且地区流行病因不同，所以各地发病率具有差异。依据以“特发性非肝硬化性门静脉高压(INCPH)”的发病率检索，发现INCPH/PSVD在亚洲较为常见，尤其在社会经济落后的发展中国家更为常见，如印度，占门静脉高压患者的30%~40%，男性更易患病，好发年龄为30~49岁，可能与地区经济水平、个人卫生条件有关[2]；INCPH/PSVD在日本的发病率已经下降到每年新发11例患者，女性患病率高于男性，患病年龄在40~59岁，这种性别差距也在逐渐下降[5]。在西方国家，INCPH/PSVD患病率较低，占门静脉高压病例的3%~5%，男性比女性更易患病，年龄范围在50~69岁[2]。在儿童中，INCPH/PSVD主要见于男性，可能与潜在的恶性肿瘤、化疗后和遗传相关[6]。

PSVD确切的发病机制尚不清楚，已知自身免疫、血液病及血栓前疾病、感染、毒物或药物暴露、遗传、代谢因素与该疾病发生相关，某种情况下上述多种因素可以共存。

3.1   免疫紊乱

研究表明免疫失调与PSVD发病有关，包括先天性免疫缺陷疾病、获得性免疫疾病、自身免疫性疾病；已知INCPH/PSVD在低丙种球蛋白血症、布鲁顿病、高IgM综合征、HIV、硬皮病、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、Felty综合征、乳糜泻等患者中均有报道[2, 5]，另外发现免疫诱导的微血管损伤与窦内膜T淋巴细胞过度活化有关，血管细胞黏附分子-1参与该疾病的发生发展。

3.2   血液病与血栓前疾病

PSVD患者普遍存在血液高凝状态，其常见的组织病理学特征“闭塞性门静脉病”可能与血栓事件发生相关[2]。此外，蛋白质C或S缺乏、凝血因子Ⅱ、Ⅴ基因突变、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤与该病的发生发展相关[5]。

3.3   腹腔感染

反复腹部感染被认为可以导致门静脉中小分支阻塞，进而导致PSVD的发生[5]，在社会经济水平低、卫生条件差的国家，如印度，儿童反复发生腹部感染，PSVD患病率相对较高，这一结果支持感染参与该疾病的发生[7]。

3.4   化学物质及药物等因素

据报道，砷与PSVD发病相关[8]; 长期暴露于氯乙烯单体、硫酸铜、甲氨蝶呤，以及长期维生素A过多后，肝脏发生了类似于INCPH/PSVD的组织学图像[9]。HIV感染者长期使用抗逆转录病毒药物(地达诺辛和司他夫定)是发生结节性再生增生的危险因素[5]，另外发现硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、博来霉素、环磷酰胺、奥沙利铂等药物与PSVD的发展相关[10]。

3.5   遗传因素

家族聚集性PSVD已被报道，可能与HLA-DR3阳性有关[2]；另外发现该疾病发生可能与小电导钙激活钾通道3和脱氧鸟苷激酶的突变有关，分别以常染色体显性和隐性的方式遗传[11-12]；家族性闭塞性门静脉病基因突变可能在闭塞性门静脉家族性病例中起致病作用，此外，也与一些非家族性的闭塞性门静脉病例有关[13]；端粒酶基因突变也被发现与PSVD有关[5]。另发现5’-核苷酸酶和黄嘌呤氧化酶基因上的单核苷酸多态性，显著影响既往接触过二苯腺苷的HIV感染者发生INCPH/PSVD的风险[14]。此外，PSVD在先天性疾病如亚当斯-奥利弗综合征、特纳综合征、囊性纤维化等中的患病风险增加，肯定了血管病变的遗传机制[5]；Hernández-Gea等[15]发现PSVD具有独特的转录组谱，涉及血管稳态和氧化磷酸化信号通路的失控是该疾病的驱动因素。以上研究证明基因遗传因素在PSVD的发生发展中具有重要作用。

3.6   代谢因素

PH可以发生在无明显纤维化、肝硬化的酒精性和非酒精性肝病中，且与肝细胞脂肪变性相关[2, 16]，肥胖、糖尿病是PH发生的独立相关因素[2]；研究[17]发现，在无PH的脂肪肝活检中，窦性扩张、窦周纤维化、结节再生很常见，符合INCPH/PSVD的组织学特征。

PSVD最具有特异的组织学病变是闭塞性门静脉病、结节性再生增生、不完全性间隔纤维化(表 1)。由于个体病变的异质性，上述组织学征象可以单独出现，也可以联合出现。

表  1  PSVD组织学特征

Table  1.  Histological features of porto-sinusoidal vascular disease

4.1   闭塞性门静脉病

静脉硬化是闭塞性门静脉病的主要特征，病变主要累及肝内门静脉中小分支(直径约0.2~3 mm)，血管周围结缔组织数量增加，平滑肌壁硬化或增厚，致使管腔缺失、闭塞或口径减小；病变早期门静脉束和门静脉分支内皮下区域可有淋巴样细胞浸润。该特征在肝活检中较容易得到，但也存在病变的异质性、取材局限性等情况[5, 9, 18]。

4.2   结节性再生增生

结节性再生增生是一种以肝实质局灶性或弥漫性小结节转化、不规则方向发展为特征的病变，大部分结节直径1~3 mm，通常比正常肝实质更苍白，通过网状染色可以明显发现。显微镜下可以看到结节中心由增大的良性肝细胞/或增厚的肝细胞板组成，边缘由被压缩的细胞板和致密的网状包围，但没有明显的纤维化，整个增生区域轮廓呈扭曲状。在严重的脂肪变性或脂肪性肝炎的情况下，结节性再生增生的评估会受到限制，且病理学家对其诊断的一致性较差，应该结合临床共同考虑[5, 19]。

4.3   不完全性间隔纤维化

不完全性间隔纤维化是门静脉及其周围纤维化的延伸，它是一种不完全的、薄的、盲端间隔，把肝实质分隔为结节，但未见完整的肝硬化型结节[2, 6]。

4.4   其他组织学特征

PSVD其他组织学特征包括肝窦扩张、巨窦(肝窦严重扩张伴囊性血肿形成)、窦周纤维化、中央静脉异常(扩张、周围纤维化等)、门静脉疝、门静脉周围异常血管(可见单个或多个不同口径、薄壁血管与门静脉束接触)、门静脉残余(门静脉束直径小于胆管直径两倍)、门静脉多样性(门静脉束内门静脉分支增加)等，这些病变都可能会与PSVD相伴，正确识别这些病变对PSVD的诊断具有重要意义[2, 20]。

PSVD病因未明，对其诊断仍具有困难，应结合临床表现、影像学、肝活检等综合考虑，其诊断标准见表 2；其中肝活检需要一定的长度(≥20 mm或≥10门静脉束)。即使一些患者没有PH相关临床表现，满足3种组织学病变之一者即可诊断。

表  2  PSVD诊断标准

Table  2.  Diagnostic criteria for porto-sinusoidal vascular disease

5.1   临床表现

5.1.1   无PH的PSVD

自从新定义PSVD确立后，无PH的PSVD患者开始被关注。常见于不明原因的慢性肝功能异常患者，可能处于PSVD临床早期阶段，且部分患者最终发展为临床显著的PSVD，也有部分患者始终无PH，其发病率在这种情况下被低估[2, 5]。无PH的PSVD相比有PH的PSVD患者预后更好[2]。因此，对不明原因的肝功能异常患者需要怀疑PSVD，此阶段的自然病史缺乏，还需更多的研究来阐明。

5.1.2   有PH的PSVD

此阶段临床表现主要以PH为主，如胃食管静脉曲张或出血、脾肿大、血小板减少等，其中静脉曲张出血最常见[2]。另有部分患者出现短暂的腹水，可能与胃肠道感染或出血有关[21]。80%的患者肝酶检查正常或轻度升高(＜正常值上限的2倍)，肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征也可在少部分患者中出现，尚不清楚危险因素，肝生理功能通常健存[2, 5]。在PSVD的病程中，门静脉血栓形成很常见，其发生率高于肝硬化患者[22]。该晚期阶段无法与肝硬化相区别，肝活检可能有所帮助。

5.2   影像学

怀疑PSVD的患者需要完善腹部多普勒超声，其主要表现为PH的征象，如脾肿大、门静脉扩张及侧支循环形成等。该疾病超声下显示肝内门静脉分支壁增厚，回声增强，可见节段或亚节段分支突然切断，被称为“枯树”外观，在磁共振T2加权序列上显示为门静脉周围信号强度增加，可能由门静脉周围纤维化所致[23]；门脾静脉轴扩张未闭，肝脏表面可以表现为正常，也可出现结节性病变；尾状叶和肝Ⅳ段通常肥大伴周围区域萎缩，若出现肝Ⅳ段萎缩则提示肝硬化[5, 22]。此外，伴有PH明显征象的特发性门静脉高压患者，肝静脉造影常见肝内静脉-静脉之间存在交通，且肝静脉压力梯度和肝硬度远低于临床显著PH的肝硬化的临界值[5]。肝内门静脉异常(口径减小、可见性低、闭塞性血栓形成)比在肝硬化中更常见。肝脏软硬度测量(TE-LSM)在PSVD患者中具有良好的辅助诊断作用，用于区分PSVD和肝硬化。在Elkrief等[24]的一项研究中，比较PSVD和肝硬化患者的肝硬度，结果显示，TE-LSM＜10 kPa时提示存在PSVD；相反，当TE-LSM＞20 kPa时，PSVD的可能性不大。Furuichi等[25]发现利用TE-LSM测量脾脏硬度、脾/肝硬度比值，可以特异性的诊断PSVD。TE-LSM这种无创技术可以很好的区分PSVD和肝硬化，但不能取代肝活检，且该方面研究数据不足，将来仍需更多的研究数据来验证该结果的可靠性。

5.3   代谢组学

不同的代谢组学谱在诊断PSVD方面具有高度特异性和敏感性。有研究[5]显示，血清代谢谱基于28个和31个代谢物子集，可以明确区分PSVD、肝硬化患者和健康人群，PSVD诊断准确度达到88%。

6.1   门静脉海绵样变

门静脉海绵样变是以肝门部或肝内门静脉分支阻塞，导致门静脉高压形成，为减轻门静脉高压而在门静脉周围形成侧支循环的一种疾病，肝功能通常保留，需要与PSVD区别；前者在成人中主要继发于血栓形成后，儿童主要与先天性结构异常有关；而在PSVD中很难确定门静脉血栓是完全独立早期形成的，还是疾病导致的结果；且临床表现与PSVD相似；不同的是，门静脉海绵样变诊断基于超声、CT或MRA，特征性表现为正常门静脉结构消失，被侧支静脉形成的迂曲网状结构所取代，严格区别于PSVD；如果影像显示肝脏畸形或检测肝功能持续异常，则需肝活检排除PSVD[26-27]。

6.2   肝硬化

诊断PSVD之前需要排除肝硬化，后者是各种慢性肝病进展的终末阶段，代偿期无明显症状，失代偿期以肝功能减退、PH为特征；绝大部分患者有明确的病因，如病毒性肝炎、酒精、非酒精性肝病、寄生虫感染、自身免疫性肝病等；伴有PH的PSVD与肝硬化失代偿期两者的临床表现相似，通常难以鉴别。组织学检查方面肝硬化也存在再生结节，结节可大可小，与PSVD相比存在明显纤维化，且中央静脉缺如，称为假小叶存在；肝内广泛的结缔组织增生导致肝窦闭塞；纤维化发展的同时，伴有显著的肝内外血管异常增殖，肝内血管之间出现交通支；多种因素共同导致门静脉高压形成，不同于PSVD；且在PSVD中，肝动脉不能弥补门静脉硬化、狭窄导致的血流减少，进而导致局部萎缩。肝硬化退化的组织学表现需要与PSVD的不完全性间隔纤维化区别，前者以孤立的厚纤维间隔、门静脉周围形成纤维性尖刺、门静脉束残余、异常的实质血管或再生结节为特征。检测蛋白表达方面，与PSVD相比，基质金属蛋白酶9、CD34(窦状内皮细胞的标志物)在肝硬化中高表达，pSmad2在肝硬化中表达减少[6, 28]。

6.3   肝窦阻塞综合征(SOS)

SOS不属于PSVD，尽管有时两者很难鉴别，尤其是长时间使用奥沙利铂、硫唑嘌呤的患者，因为这两种药物既可以导致SOS发生，也可以导致PSVD出现。前者常见于造血干细胞移植后、长期暴露于吡咯烷生物碱及化疗、免疫抑制药物等，这些因素导致肝窦内皮细胞损伤，内皮细胞脱落聚集窦周，致使肝窦流出道向心性、非血栓性阻塞，阻碍血流；而PSVD主要以门静脉硬化狭窄及结构扭曲导致血液回流障碍。SOS临床表现以疼痛性肝肿大、腹水形成、体质量增加、黄疸为主；组织学以肝窦充血和扩张，伴有小叶中心肝细胞坏死，肝窦周围发生纤维化，小叶中央静脉增厚和闭塞为特征。然而，缺乏这些病理特征并不能排除SOS；另外，15%~33%的患者出现由奥沙利铂诱导的结节性再生增生，且有小部分SOS患者可进展为结节性再生增生，这可能与肝窦损伤的严重程度有关；SOS临床诊断采用西雅图回顾性复合标准和修改后的巴尔的摩标准[6,&nbs肝;29]。

6.4   布加综合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)

BCS是一种以肝静脉和下腔静脉之间任何一点发生阻塞，导致肝后性门静脉高压的疾病，区别于PSVD。由血栓引起的肝静脉或下腔静脉阻塞称为原发性BCS；由良性或恶性肿瘤等外在因素压迫静脉导致的阻塞称为继发性BCS。该疾病临床表现多样性，取决于静脉阻塞程度及发展速度，大部分以腹痛、腹腔积液、肝肿大为主。BCS主要通过超声、CT、MRI和血管造影确诊，诊断以肝静脉或下腔静脉阻塞，或无肝静脉阻塞但肝静脉侧支形成为特征；如果影像学未发现静脉流出道阻塞且怀疑BCS可进行肝活检[30-31]。

PSVD可伴有PH，也可不伴有PH，由于缺乏随机对照试验，PSVD患者尚无针对性治疗措施及有效预防PH发展的方法，主要参照肝硬化治疗标准，对PH并发症进行处理[2]。确诊的患者需要内镜下筛查胃食管静脉曲张，但缺乏统一的筛查频率，且肝硬化的筛查标准不适用于PSVD[27]。经药物和内镜治疗无效的PSVD，可以采用经颈静脉肝内门体分流术，Bissonnette等[32]研究表明，伴有严重并发症(难治性腹水、复发性食管胃底静脉曲张出血)的PSVD患者采用经颈静脉肝内门体分流术能有效缓解病情进展，尤其对于肾功能正常或无严重肝外疾病患者。PSVD患者发生肝性脑病在大多数情况下是可逆的，管理上也相对容易[22]。此外一些特殊情况，如伴有PSVD的育龄女性患者，疾病处于活动期不建议妊娠，建议病情稳定后再妊娠[5]。

血栓前疾病与PSVD发病密切相关，且疾病过程中常伴门静脉血栓形成，建议伴有PH的PSVD每6个月进行一次超声筛查门静脉血栓[7, 27]，然而并不推荐预防性抗凝治疗，因为并没有足够的数据支持，且其中的获益风险比未知。建议对发生门静脉血栓的患者进行抗凝治疗，参考非肝硬化门静脉血栓治疗标准[27]。肝移植是晚期PSVD患者的一种有效治疗方案[22]，其预后还需更多研究数据来评价。

PSVD与肝硬化相比整体预后较好，可能和肝实质细胞功能相对健存有关[2]。无PH的PSVD患者较有PH的PSVD患者预后好[33]，该疾病患者发生肝癌的概率很低[2]。

新的PSVD诊断标准明显优于INCPH标准，对于不明原因的PH或肝功能异常、TE-LSM＜10 kPa，应该怀疑PSVD，即使没有PH，肝活检证明有典型组织学特征就可诊断PSVD。PSVD的病程中可伴随门静脉血栓形成。临床医生和病理学家应该提高对PSVD的认识，防止漏诊误诊；进一步评估无PH的PSVD的自然病程及TE-LSM、代谢组学在PSVD中无创诊断的可靠性；将来需要阐明其发病机制，以便有效的治疗及预防疾病发生。