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听2018诺奖得主James P. Allison讲述科研背后故事

2018-10-01作者：邢英热点

2018诺贝尔奖

北京时间10月1日17：30，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！James P allision & Tasuku Honjo 两人共享。James P. Allison曾获得2014生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖，2015年获拉斯克临床医学研究奖。关于获奖者故事，您想听听吗？我们先来听听关于James P. Allison故事。

主要贡献：Allison发现，如果阻断CTLA-4信号转导通路，免疫系统中的T细胞会被“释放”，并大大增强T细胞针对肿瘤的攻击力。该疗法由于并非针对某种特定细胞，因此有望应用于各种癌症治疗中。该疗法已经帮助了数千名晚期黑色素瘤患者。

Allison教授： T细胞受体和CTLA-4发表相距10年，在那段时间里，我都认为自己是一个试图揭开T细胞调控秘密的基础科学家。我并没有将自身视作是一名癌症研究人员或转化科学家。不过，我一直对癌症感兴趣，主要是由于癌症让我痛失亲人，并切身体会到放疗和化疗对他们的摧残。因此，我做了我认为所有基础科学家都应该做的事——偶尔停下来想想你的基础研究发现应用于人类疾病的意义。同时，我也开始将“T细胞激活”的一些拼图块拼接到一起。

我突然想到如果T细胞接每次接收到T细胞受体和CD28产生“开”的信号，T细胞就用CTLA-4表达“关”的信号，T细胞抗肿瘤免疫反应能力就受到限制。只要我们能够阻断CTLA-4对T细胞负调节，则T细胞反应将会持续足够久，进而消灭癌症。

第一，该策略并非靶向肿瘤细胞，而是患者的免疫系统，因此，CTLA-4可能对所有肿瘤都有效。

第二就是现实性：我们获取治疗性疫苗时，并不需要了解每个肿瘤确切的抗原靶标，因此，我们将会被解放，让免疫系统攻击肿瘤。根据假说，我们设计实验，使用CTLA-4抗体来治疗荷瘤小鼠。初次实验时，看到结果我很惊讶，使用CTLA-4抗体治疗的小鼠正常存活下来，而未治疗小鼠死亡。1994年圣诞节，我们采用盲法，重复实验，2周后，所有小鼠肿瘤均持续生长，我很失望，但持续记录结果。之后，不可思议的是，一组小鼠肿瘤消退。CTLA-4作为单药或联合化疗均能加强抗肿瘤免疫反应，并且对好多种实验性肿瘤都有效，于是，我就想进行临床试验。临床研究显示，CTLA-4抗体可以改善晚期黑色素瘤患者生存。2011年，CTLA-4抗体ipilimumab获得美国食品与药品管理局批准，用于治疗转移性黑色素瘤，现在已经成为该病标准疗法。

CTLA-4是首个被识别的免疫检查点。我很自豪“免疫检查点疗法”领域已成为癌症治疗的一个支柱。我现在的目标是要了解有些患者对治疗产生反应而另一些人反应不佳的原因。我非常乐观相信：我们确实可以将“免疫检查点疗法”作为单一疗法，或是联合其他疗法来治愈所有类型癌症患者。癌症免疫疗法领域的未来比以前更加光明璀璨，我很荣幸在这一领域能够发挥作用。

（《中国医学论坛报》）

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