更新概览

为进一步适应临床实践中对毒性谱全面管理的需求，本版指南对目录结构进行了重要调整。新增“细胞因子释放综合征（CRS）”的独立章节。

大量研究提示，伴有胸腺瘤病史的患者接受ICIs治疗后发生严重心脏毒性的风险显著升高，本次指南针对原发或合并胸腺瘤患者新增不推荐使用ICIs的Ⅰ级推荐。

毒性分级管理原则 补充了支持治疗的相关内容；引入了“糖皮质激素敏感/抵抗”概念，并强调对免疫治疗相关不良反应（irAE）的细节管理；在注释部分补充了irAE的新分类。

皮肤毒性 对于2级（G2）斑丘疹/皮疹，可继续使用ICIs治疗，G3~4级可考虑口服JAK抑制剂；G2级以上瘙痒可考虑加用加巴喷丁类似物，激素无效时可考虑阿瑞匹坦、度普利尤单抗、奥马珠单抗或窄带紫外线治疗；将大疱性皮炎和史蒂文斯·约翰逊综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）进行了分类管理。

反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP） G3级新增使用阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂的Ⅱ级推荐，同时增加/修订了相关注释。

内分泌毒性 怀疑甲状腺功能减退时需要同步检测垂体功能；甲状腺毒症状持续存在应评估是否为格雷夫斯（Graves）病；垂体炎需要完善激素检查，必要时行脑磁共振成像（MRI）检查；高血糖需要筛查糖尿病酮症酸中毒，并排除免疫相关1型糖尿病。

肝脏毒性 对G3级描述进行了细化，对于胆管炎型及混合型，建议永久停用ICIs，并且增加服用熊去氧胆酸的Ⅰ级推荐；在G3~4级的Ⅱ级推荐检测内容中，增加了凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）。

消化道毒性 将“胃肠毒性（腹泻/结肠炎）”更名为“消化道毒性”，细分为上消化道毒性（食管炎/胃炎/十二指肠炎）和下消化道毒性（腹泻/结肠炎），并分别进行了详细管理推荐。

胰腺毒性 需要排除其他原因引起的急性胰腺炎，如酒精性、胆源性胰腺炎等。

肺毒性 G1级强调需要排除感染的重要性，不常规使用糖皮质激素，同时建议在2~4周内行胸部计算机体层摄影（CT）复查。

骨关节与肌毒性 G2级及以上肌炎患者必要时可行肌肉活检；G3~4级患者若治疗2~4周症状无缓解，或出现吞咽困难、危及生命等情况，可考虑静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、吗替麦考酚酯（MMF）、利妥昔单抗等治疗。

神经毒性 将“重症肌无力”更新为“重症肌无力/重症肌无力样综合征”。

血液毒性 溶血性贫血需要评估并排除其他因素导致的血小板减少；免疫性血小板减少症必要时可加用IVIG。

心血管毒性 重症心肌炎患者应尽早接受冲击剂量甲泼尼龙治疗；若治疗24小时后无效，需要联合使用其他免疫抑制药物。

眼毒性 新增了巩膜外层炎、角膜炎、黄斑病变、睑缘炎、眼眶肌炎/类甲状腺眼病、视神经炎性等管理内容。

CRS 排除感染后，根据分级给予糖皮质激素、抗IL-6治疗、IVIG及JAK抑制剂治疗；对于发热伴有低血压的患者，予以心电监护及生命支持。

毒性监测 针对不同器官/系统的irAE，细化了治疗前的评估内容和监测频率；对异常发现/症状的评估进行了细节更新。

本次指南在重启ICIs治疗的管理建议,ICIs的毒性特征,常用ICIs的用法、初始剂量和适应证以及基于症状的毒性早期识别上的附录方面进行了多项重要更新和补充。

编委点评

随着ICIs在肿瘤治疗中的广泛应用,irAE已成为临床常见的抗肿瘤药物毒性反应。为此，CSCO免疫治疗专家委员会于2019年首次发布《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，2021年、2023年发布第二、三版，目前正在进行第四次更新。

对指南进行持续更新的原因有多方面。目前，免疫治疗患者群体庞大，涵盖不同分期和瘤种，临床管理需求迫切。国际主流指南均高度重视免疫治疗毒性管理，并在持续更新。近年来，irAE的临床研究取得了新进展，为管理策略提供了前瞻性证据。此外，临床上对irAE的特征的关注也在不断改变。过去主要关注毒性是否发生及其严重程度，现在则需要深入认识毒性发生的系统与器官、发生时间（早期、延迟、慢性毒性）等。随着免疫治疗患者基数的扩大，一些既往不常见的毒性反应也逐渐显现，需要指南及时跟进。例如，免疫治疗引起的细胞因子风暴，过去主要见于嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗，但程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂同样可导致发热、寒战或多脏器受损，因此相关管理内容将被纳入新版指南。此外，上消化道毒性（如食管炎、胃炎、十二指肠炎）在临床上报道增多，也需要纳入管理范围。

值得一提的是，CSCO指南在部分领域走在了国际前列，2023年更新版已加入膀胱毒性和听力受损（耳毒性），而今年将首次纳入CRS，这些内容在其他国际指南中尚属少见。总体而言，新版指南的更新具有重要的临床意义。

IrAE的发生具有普遍性，因此需要更广泛的人群了解其管理知识。这种需求体现在以下四个维度。

第一，从专业科室来看，不仅肿瘤内科、放疗科等科室的医生需要熟知irAE的发生特点与处理方法，外科医生在面对接受新辅助免疫治疗的肿瘤患者时，同样需要掌握相关管理技能。

第二，从专业领域来看，毒性管理已从肿瘤专业拓展至非肿瘤专业。患者可能因皮疹就诊于皮肤科，因肺炎就诊于呼吸科，或因腹泻就诊于消化科，甚至可能进入重症监护室。因此，不同专科的医生都需要具备免疫相关不良反应的识别与处置能力。

第三，从医院层级来看，不仅三甲医院需要熟悉各类irAE的表现与管理，二级医院、基层医院乃至社区医院同样需要掌握相关知识。ICIs的给药相对便捷，可皮下或静脉注射，甚至在社区诊所即可操作，然而，一旦出现毒性反应，并非所有的医疗机构都有及时、有效处理的能力，因此各级医疗机构都需要普及毒性管理知识。

第四，从管理范围来看，毒性管理已从住院病房拓展至门诊。同时，部分医院已开始筹建irAE的专病门诊，这可以使毒性管理从医院内部延伸至门诊和社区，从而在保障治疗疗效的同时确保患者安全。

展望未来，irAE的管理还将向更深层次发展，包括开展毒性机制研究和转化研究，寻找干预靶点，以实现更精准、更有效的管理措施，例如针对细胞因子通路拮抗剂的临床应用，有望提供比单纯使用激素更及时、更有效的治疗手段。

山东第一医科大学第一附属医院 王俊 审阅 

中国医学论坛报社 胡岳 整理

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