Q1:近年来，晚期结直肠癌的三线治疗选择已经越来越多，请问您在临床中会基于哪些因素进行排兵布阵？

王峰教授：

肿瘤需要全程管理和多学科综合诊治。目前，临床中约有60%的结直肠癌患者可以进入三线治疗，这些患者中大部分在一线、二线中已经接受了化疗或化疗联合治疗，进入三线治疗时往往难以继续耐受化疗。瑞戈非尼的Chemo-break诊疗模式可以让患者得到化疗间歇、调整患者的体力、缓解化疗带来的毒副反应，同时增加患者的耐受程度、提升患者的生存质量。

此外，在晚期结直肠癌的三线治疗中，用药的排兵布阵值得探索。REVERCE研究是一项以既往接受氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗后，发生进展的转移性结直肠癌患者为研究对象的随机Ⅱ期临床研究，研究结果显示，瑞戈非尼序贯西妥昔单抗中位总生存期（OS）长达17.4个月，这可能与瑞戈非尼可持续抗血管生成的作用机制有关。

目前瑞戈非尼已经进入国家医保，大幅减轻了患者的经济压力。总的来说，瑞戈非尼在耐受性、作用机制以及可及性三个方面均能为患者带来获益。

Q2:目前，靶向联合免疫治疗成为后线结直肠癌的诊疗热点。请结合您丰富的诊疗经验，为我们分享目前靶向联合免疫治疗应用于晚期结直肠癌患者的诊疗现状。

王峰教授：

近年，免疫治疗逐步成为结直肠癌诊疗热点。由于免疫治疗更适用于MSI-H型肿瘤患者，对MSS型肿瘤患者诊疗效果有待突破，晚期结直肠癌患者的治疗陷入“冰火两重天”的困境。MSS型属于“冷肿瘤”，肿瘤组织中可能只有很少的免疫细胞。对此，瑞戈非尼作为多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，可通过抗VEGF促使肿瘤血管系统正常化，增加免疫效应细胞的浸润，提高免疫治疗的应答能力。

既往MSS型结直肠癌的免疫治疗相关研究以REGONIVO研究为代表，该研究纳入了晚期胃癌与晚期肠癌两个经标准治疗失败的患者队列，试验组予以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案治疗，研究结果提示瑞戈非尼联合纳武利尤单抗能够在MSS型晚期肠癌的治疗中带来33%的客观缓解率（ORR），这一结果为临床医生治疗MSS型晚期肠癌患者带来了信心和希望。

另一方面，肿瘤细胞的各种突变产生不同的抗原，经过巨噬细胞吞噬和淋巴组织沉淀，激活相应的肿瘤免疫T细胞，随后被激活的T细胞对肿瘤细胞进行多靶点、系统性的攻击。但由于肿瘤细胞会通过改善自身微环境阻断免疫循环，因此，改变肿瘤微环境、增强免疫治疗疗效成为重点。

瑞戈非尼作为一种口服小分子TKI，可将免疫抑制的肿瘤微环境转变为免疫增强的肿瘤微环境。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中的主要细胞，其中集落刺激因子1受体（CSF-1R）可促使M1表型巨噬细胞向M2表型巨噬细胞转化，依赖性的M2表型发挥关键的免疫抑制作用。瑞戈非尼可通过抑制CSF-1R表达，进而抑制细胞内信号传递，减弱免疫抑制所导致的肿瘤异常血管生成。关于诊疗顺序，先用抗血管生成药，再序贯应用免疫治疗的诊疗模式已初见成效，但仍需要进一步探索。

Q3:瑞戈非尼的注册临床试验推荐的剂量是160 mg，目前越来越多的临床实践以及真实世界研究数据显示以120 mg为起始剂量似乎更能兼顾疗效与耐受性，请您谈谈中国结直肠癌患者对于瑞戈非尼的最佳耐受剂量是多少？

王峰教授：

CORRECT研究是一项国际多中心的随机对照Ⅲ期研究，试验组为应用瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌患者，应用剂量为160 mg，证实了瑞戈非尼的优异疗效。但由于东、西方人群存在一定差异，在临床中医生也应个体化定制患者的用药剂量。中国、日本相继基于瑞戈非尼的用药剂量开展了真实世界研究，结果提示以120 mg为起始剂量可能更适合东方人群，且不会影响疗效。在临床工作中，对于耐受性差或老年患者，应用瑞戈非尼会以80 mg为起始剂量，患者耐受后再逐步增加剂量至120 mg或160 mg，目前观察OS没有受到剂量调整的影响。

而对于抗血管生成药物引起的不良反应，据日本一项瑞戈非尼的上市后监测（PMS）研究显示，转移性结直肠癌患者早期手足综合征（HFSR）发生率与OS有关，且与治疗疗效呈正相关。在临床工作中，也会看到应用瑞戈非尼早期出现手足皮肤反应的转移性结直肠癌患者，疗效更好且生存期更长。目前，临床中还会采用中西医联合诊疗模式，由于大部分晚期结直肠癌患者在前线治疗中接受了化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗，后线常常出现肝、胃功能下降，此时中药起到了积极作用，可以缓解西药治疗产生的毒副反应、提升患者耐受性、提高患者的生存质量，为患者带来获益。

参考文献：

1、中国结直肠癌早诊早治专家共识

郝钰整理|蔺磐审校