点击进入专题：

作者：复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 吕琰琛 程忻

脑水肿是脑卒中患者致残和致死的重要因素之一。既往的研究提示，血管内皮生长因子A （VEGF-A）可能在缺血性卒中后脑水肿的发生发展过程中起到关键性的作用。在缺血性损伤中，血管内皮生长因子A （VEGF-A）水平显著升高，并且可以通过与其高亲和力受体VEGF-R2的相互作用，诱导内皮细胞紧密连接的破坏，最终导致血脑屏障（BBB）通透性的增加和血管源性水肿^{1, 2}。目前，已经有多种药物可以完全阻断VEGF-R2的激活。但因为VEGF-R2不仅能够介导血脑屏障破坏，它在与卒中后神经保护以及功能修复相关的信号通路中也有着重要的作用³。因此，完全抑制VEGF-R2的活性在减少VEFG-A所致脑水肿的同时，也会导致血管保护作用的丧失，微血管的稀疏，血管生成的抑制和神经保护作用的降低。如何“取其精华，去其糟粕”一直是研究人员亟待解决的问题。

基于此，来自耶鲁大学心血管研究中心的Federico Corti团队旨在寻找并选择性地抑制和血脑屏障破坏相关的VEGF-R2信号通路，从而在保留VEGF-R2相关的有益信号通路的同时，阻断VEGF-A诱导的脑水肿。研究人员发现⁴，Syndecan-2 （Sdc2）通过控制细胞表面跨膜磷酸酶DEP1的水平来调节DEP1和VEGFR2之间的相互作用。敲除Sdc2或使用抗Sdc2抗体都会阻断Sdc2和DEP1的相互作用，导致细胞膜表面DEP1水平的升高从而促进VEGFR2 Y951位点的选择性地去磷酸化，而该过程与血脑屏障的通透性有关（图1）。进一步的研究提示，在缺血性卒中小鼠模型（大脑中动脉闭塞45分钟后再灌注）中，在再灌注30分钟后注射抗Sdc2抗体可以显著减少血管源性水肿体积（图2），提示在缺血性卒中中，抗Sdc2抗体治疗可以起到减少脑水肿的作用。

图1

图2

为了继续推动该治疗策略的临床转化，研究团队开发了一种高亲和力人源性抗Sdc2单克隆抗体 （Sdc2 mAb），体外TEER分析和非人类灵长类动物体内Miles皮肤实验表明，该抗体可以完全阻断VEGF-A诱导的血管通透性增加，并且不会影响内皮细胞的活力。为了评估Sdc2 mAb在急性缺血性卒中中的有效性，研究团队在非人类灵长类动物脑卒中模型中使用了该抗体并在2023 ISC大会上汇报了他们的研究成果。

研究人员在13只非人类灵长类动物中，利用动脉瘤夹持续夹闭大脑中动脉M3段3小时以构建缺血性卒中模型。13只动物在再灌注时随机接受静脉注射Sdc2 mAb （10 mg/kg, n=6）或对照（n=7）。两组在第1天和第3天利用MRI （2D-FLAIR）评估脑水肿的体积。对照组的一只动物在脑卒中后第2天出现癫痫发作，因此在第3天没有接受MRI随访。分析显示，与对照组相比，接受Sdc2 mAb静脉注射的动物在脑卒中后第1天（60.7%±0.5% ，P<0.05）和第3天（61.3%±0.7% ，P=0.017）的脑水肿体积均显著减少（图3）。

图3

参考文献：

1. Smith RO, Ninchoji T, Gordon E, et al. Vascular permeability in retinopathy is regulated by VEGFR2 Y949 signaling to VE-cadherin. eLife. 2020;9.

2. Elias BC, Suzuki T, Seth A, et al. Phosphorylation of Tyr-398 and Tyr-402 in occludin prevents its interaction with ZO-1 and destabilizes its assembly at the tight junctions. The Journal of biological chemistry. 2009;284（3）:1559-1569.

3. Simons M, Gordon E, Claesson-Welsh L. Mechanisms and regulation of endothelial VEGF receptor signalling. Nature reviews Molecular cell biology. 2016;17（10）:611-625.

4. Corti F, Ristori E, Rivera-Molina F, et al. Syndecan-2 selectively regulates VEGF-induced vascular permeability. Nature cardiovascular research. 2022;1（5）:518-528.