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卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，经过治疗达到完全缓解后，停药半年以上，若肿瘤再次席卷而来就称为复发性卵巢癌。
近日，《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol）有研究报道了一种除手术和化疗以外的，复发性卵巢癌的潜在治疗方式——帕博利珠单抗+贝伐珠单抗+环磷酰胺。
doi:10.1001/jamaoncol.2020.5945
这项Ⅱ期临床研究探索了帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗以及口服环磷酰胺在治疗复发性卵巢癌当中的疗效和安全性。那么，为什么研究人员选择这三种药物呢？我们从原理上来看看它们的区别：
帕博利珠单抗为免疫检查点抑制剂，是通过阻止T细胞上的PD-1蛋白与肿瘤细胞上的PD-L1蛋白结合，释放“免疫刹车”，进而激活免疫细胞发挥原有的抗肿瘤作用，通过激发自身的免疫力杀死癌细胞；
贝伐珠单抗属于抗血管生成靶向药，这种靶向VEGF（血管生长内皮因子）的小分子抑制剂有三重作用，一是抑制肿瘤新生血管，二是消灭多余的肿瘤血管，三是使肿瘤中的血管正常化，以此阻断癌细胞的营养供应，有助于抗癌药物和免疫细胞进入肿瘤内部；
环磷酰胺属于化疗药，可以直接杀死癌细胞，但因没有选择性，所以副作用也比较明显，另外，环磷酰胺还可以抑制调节性T细胞（一种抑制免疫的T细胞），在一定程度上缓解肿瘤中的免疫抑制环境，为免疫治疗创造条件。
研究人员将三者联合，试图探索免疫+靶向+化疗在复发性卵巢癌当中的治疗效果。因此，研究在2016年9月-2018年6月期间招募了40名复发性卵巢癌患者（平均年龄为62.2岁），并按照对铂类敏感（25%）或铂类耐药（75%）分为两组。
以21天为一个周期，全部患者均接受帕博利珠单抗（200mg，Q3W）+贝伐珠单抗（15mg /Kg，Q3W）+环磷酰胺（50mg /天）的联合治疗，每3个周期进行一次评估，直至疾病进展或出现不可接受的毒性作用。以客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）为主要研究终点。
从结果中可以看出，有3位（7.5%）患者完全缓解，16位（40.0%）患者部分缓解，19位（47.5%）患者病情稳定。客观缓解率（ORR）为47.5%，中位无进展生存期（mPFS）为10.0个月，平均持续缓解时间达5.8个月，并且有38位（95%）的患者实现临床获益！
虽然本次研究所含病例较少，但依旧为复发性卵巢癌患者未来的治疗提供了一个很好的可能！
疗效有了，安全性如何呢？我们来看看数据：治疗相关的最常见3-4级不良事件为高血压（15%）、白细胞减少（7.5%）；最常报告的不良事件为疲劳（45.0%）、腹泻（32.5%）和高血压（27.5%）。因此，该组合疗法的安全性良好。
患者肿瘤大小与基线对比数据
另外，在每位患者的肿瘤大小变化数据中，也可以看出，BRCA突变和PD-L1阳性的患者，似乎与疾病稳定/缓解呈正相关。但经过统计分析，BRCA基因突变阳性或PD-L1≥1%，和该治疗组合下的肿瘤变化并无显著相关性。
复发性卵巢癌的治疗方案通常是手术和化疗，但有限的选择也意味着有限的临床效益，对于患者来说并不能满足治疗需求。这项Ⅱ期非随机的临床试验，利用帕博利珠单抗+贝伐珠单抗+环磷酰胺联合治疗复发性卵巢癌患者，耐受性良好，除了在95%的受试者中体现了临床获益外，还显示出了持久的（＞12个月）临床反应，并且没有对铂类敏感/耐药、BRCA/PD-L1阳性等获益人群的限制，说明这三种药物的组合可以作为复发卵巢癌未来的治疗策略。
确实，免疫检查点抑制剂+抗血管生成+化疗，从理论可行到临床获益，再一次展现了免疫联合疗法潜在抗肿瘤效果。我们希望三药联合能尽快进入大型的Ⅲ期临床试验，探究疗效和安全性，以期在实现生命延长的同时，也能为患者争取更有意义的时间和更好的生存质量。
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