作者：首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心 郭加欢 赵性泉

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一种十分凶险的脑血管病。根据最新调查研究显示，我国SAH约占全部卒中的3.5%，其中77.4%是由于颅内动脉瘤破裂所致，具有较高的死亡率及致残率。

迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是动脉瘤性SAH常见且严重的并发症，发生率为20%～40%，多发生于出血后的4～10 d，一旦发生将增加SAH的病死率和残障率，带来严重后果。

为了对SAH患者提供最佳治疗及护理措施，在脑组织缺血最终发展成梗死之前加以积极干预，预防及逆转其缺血过程，还需要对DCI的病理生理机制进行深入了解。

脑血管痉挛导致脑组织血流灌注不足曾被认为是SAH后发生DCI的唯一原因，在随后的数十年中，预防与纠正脑血管痉挛成了SAH管理的中心任务之一。然而，近年来发现了其他多种可能参与DCI发生的病理生理机制。

本文对其进行概述及探讨，期待能够通过对DCI病理机制的进一步了解，发掘新的治疗措施，降低DCI的发生率，改善SAH患者的预后。

1 脑血管功能障碍

脑血管功能障碍一直是DCI的研究热点，既往对于其研究多聚焦于脑血管痉挛。血管痉挛会导致血流减少，脑组织血流灌注不足，从而造成脑组织缺血梗死。尽管近年来提出了血管痉挛并非导致DCI的唯一病因，但目前仍把脑血管功能障碍，尤其是脑血管痉挛，作为导致SAH后发生DCI的重要因素之一。

1.1 脑血管痉挛

脑血管痉挛是指由血管影像学检查如CTA、MRA或DSA检查证实的颅内大动脉收缩狭窄。约70%的患者在SAH后出现不同程度的血管痉挛，一般在发病3～5 d时出现，5～14d达到高峰。

自20世纪40年代始，脑血管痉挛即被认为是SAH后导致DCI的主要原因，涉及多种病理过程包括动脉壁重塑、炎症反应、细胞外基质及血管平滑肌细胞表型改变、内皮及平滑肌细胞损伤等，最终导致血管收缩时间延长、舒张功能受损，发生血管痉挛。

研究发现在SAH后，血管内皮细胞线粒体功能受到损伤，同时细胞外氧化血红蛋白产生的活性氧及脂质过氧化物能够透过血管壁，造成血管内皮及平滑肌细胞损伤，其合成一氧化氮、前列环素等血管舒张剂的作用减低，最终导致血管舒张功能障碍。

同时，受损的内皮细胞还会释放促炎因子，导致血小板的聚集和凝血级联反应，受损的内皮细胞及活化的血小板能够释放血栓素A2，造成血管收缩痉挛。

近来也有研究提出，在SAH会发生动脉外膜滋养血管痉挛，也可能是血管痉挛的发病机制之一，同时导致血管变性改变。

目前脑血管造影是检测颅内血管痉挛最准确可靠的方法，除此之外，经颅多普勒超声检查也是临床上用来评估血管痉挛常用的一种更为安全、常用的方法。

目前常用大脑中动脉的平均血流速度（mean flow velocities，MFV）预测血管痉挛程度，一般认为MFV＞120 cm/s为轻度血管痉挛，＞150 cm/s为中度血管痉挛，＞200 cm/s为重度血管痉挛，结合Lindegaard指数（Lindegaard ratio，LR）≥3，能增加对血管痉挛的预测价值。

也有研究发现，使用血流速度的相对变化指数如大脑中动脉最大血流速度与基线血流速度的比值来预测DCI发生的特异性及敏感性高于血流速度绝对值。但近年来血管痉挛与DCI的相关性受到质疑。

首先，研究发现发生SAH后，约70%的患者能够检测到血管痉挛的出现，但DCI的发生率为20%～40%，血管痉挛对DCI的预测率仅为67%。有部分存在血管痉挛的患者并未发生DCI。同时某些发生了DCI的患者，影像学检查并未发现与之相匹配的血管痉挛现象。

其次，发生缺血梗死的脑组织的部位及程度，也并不总与发生血管痉挛的血管供血区域及严重程度相一致，血管痉挛的分布特点及严重程度与DCI及不良结局也不存在明确相关性。

此外，抗血管痉挛治疗对于DCI的预防作用并不理想。既往有许多临床研究希望通过改善血管痉挛的方式，减少DCI的发生，改善SAH患者预后。

通过动物及临床研究发现，内皮素受体拮抗剂有对抗血管痉挛的作用，已有大型的随机双盲Ⅲ期临床试验证实，内皮素受体拮抗剂clazosentan能够有效减轻SAH后的血管痉挛，但其对于患者DCI的发病率、死亡率以及功能预后并没有显著的改善作用。同样的，一种钙离子通道阻滞剂尼卡地平，尽管被发现能够减低30%的血管痉挛发生率，对患者的预后却并无改善作用。而某些被证实能够减少DCI发生的钙离子通道阻滞剂如尼莫地平，发挥作用的机制可能并非其拮抗血管痉挛的作用，而可能是其他脑保护机制如抑制炎性反应、改善微循环功能等。

综合以上发现，进一步提示血管痉挛并非唯一导致DCI的原因，需要进一步探究其他可能的病理机制。

1.2 微循环功能障碍

除了脑血管造影及TCD检查能够观察到的颅内大血管痉挛，已有动物实验证实脑实质小动脉及毛细血管功能在SAH后也会发生改变。

微循环功能障碍会导致脑血流自动调节功能异常和血脑屏障破坏，从而导致DCI的发生。此外，钙离子通道阻滞剂尼莫地平对大血管痉挛的保护作用并不显著，但被发现能够抑制小动脉收缩，这也解释了尼莫地平在一定程度上可降低DCI风险的原因。

因此，在SAH后，脑组织缺血过程可能不仅仅依赖于大血管痉挛，也会受到微循环系统功能损伤的影响。

2 早期脑损伤

发生在动脉瘤破裂后72h内的各种病理生理事件统称为早期脑损伤（early brain injury，EBI）。可能是由于出血、脑脊液吸收障碍、脑水肿、脑积水等导致颅内压升高，同时脑出血和脑积水导致的机械性损伤也会加重血流动力学紊乱，最终出现EBI。

EBI除会直接导致某些神经组织损伤，也会增加其对于继发损害的易损性，包括血管痉挛、微循环功能障碍、微栓子形成、脑血流自动调节功能障碍、血脑屏障破坏、静脉引流功能障碍、脑组织缺氧、代谢紊乱、皮质扩散去极化、炎症反应及自由基反应等。

这些病理过程可能都参与了DCI的发生。一项系统综述表明，在SAH发病3 d内，许多患者会出现MRI检查DWI弥散受限信号（术前合并发生率51%；术后合并发生率68%），提示存在EBI。同时有研究发现3 d内出现DWI弥散受限信号与DCI的发生相关，进一步证实了SAH后与脑损伤相关的某些病理过程可能是导致DCI的原因。

3 微栓子形成

在SAH后，原发及继发脑损伤可能会导致血液高凝状态及血栓形成。其发生机制可能与血管损伤后组织因子激活、血管加压素水平升高等有关。

有动物实验在动脉瘤破裂后的10 min内检测到血小板聚集及血栓素B2的释放。临床中SAH患者TCD微栓子监测阳性率在SAH患者中明显大于正常对照组，都提示了SAH可能会导致微栓子的形成。同时，有研究在发生DCI的脑组织结构中通过特殊染色方法检测到微栓子形成，进一步说明微栓子可能与DCI的发生相关。

此外，多项研究发现纤维蛋白原、D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶复合物等物质可能是DCI的预测因子。结合以上发现，推测SAH后形成的高凝状态、血小板聚集及微栓子形成过程，可能参与了DCI的发生。

4 脑血流自动调节受损

脑血流自动调节功能是循环系统的一种重要的生理功能，能够在血压波动时维持相对恒定的脑血流灌注量。当该调节功能受损时，脑血流灌注就会随血压的波动发生变化，此时即使仅发生轻度的血压波动或血管管径变化，也会导致脑血流灌注量发生变化，进而发生脑组织缺血，导致严重后果。

这种理论基础与SAH患者发生血管痉挛和DCI的不匹配性相符。有研究发现对于部分SAH患者，尽管血流速度在正常范围，影像学检查提示未发生明显血管痉挛，最终仍发生DCI，这种现象在老年患者中尤为多见，同时发现老年患者用来预测DCI发生风险的血流速度阈值低于年轻患者。分析其原因之一可能是因为老年人脑血流自动调节功能较差，因此即使仅发生轻度血管管径变化或血压波动，也可能导致脑血流灌注不足，发生脑组织缺血或梗死。

近期已有研究发现，脑血流调节功能可以用来预测DCI风险，且预测价值较脑血管痉挛更高。存在脑血流自动调节异常的患者，发生DCI的风险极高；相反，在发病初期检测的脑血流自动调节功能正常的患者，即使在病程中出现了脑血管痉挛，但发生DCI的风险也较低。

有研究认为这可能说明脑血流自动调节功能受损才是发生DCI的根本原因，而血流速度增快只是脑血流自动调节的代偿性反应，某种程度上可以提高脑组织的灌注情况，只有当脑血流自动调节功能受损时，才会出现脑灌注不足，最终导致DCI的发生。

5 皮质扩散去极化

皮质扩散去极化是一种由起始部位向各个方向缓慢扩散的电活动去极化，能够破坏细胞内外离子稳态，造成神经元肿胀、树突结构扭曲、大量神经递质释放，诱导某些神经毒性物质如谷氨酸的释放，导致神经元过度刺激和死亡。

同时，在发生短暂的皮质扩散去极化时，常伴随局部脑血流灌注升高、继而出现充血反应，而在此之后，会出现一段时间的脑血流低灌注以及神经血管耦合不良现象。因此出现病理状态的皮质扩散去极化可能会导致脑组织缺血的发生。

已有多项研究证实，多数SAH患者在发病后会出现皮质扩散去极化现象，且与后期DCI的发生具有相关性。SAH后出现皮质扩散去极化可能是在发生动脉瘤破裂出血后，脑组织中葡萄糖、一氧化氮、氧含量下降，钾及血红蛋白水平升高，导致神经元去极化，进而破坏细胞内外离子稳态。结合皮质扩散去极化在SAH患者中的高发生率及其与DCI的相关性，使其成为SAH后预防DCI发生、改善患者预后的重要潜在干预靶点。

6 氧化应激反应

有研究发现氧化应激反应在SAH及DCI的发生中可能具有重要作用，发生SAH的3 d内，血清和脑脊液中的氧化应激和脂质过氧化反应显著增加，同时，脑脊液中反映过氧化反应的生物标志物水平在发生DCI及预后不良的患者中明显高于对照组，提示氧化应激反应可能参与了SAH后DCI的发生过程，但目前尚缺乏充足的临床试验证据验证二者之间的确切因果关系。

7 炎症反应

血液流入蛛网膜下腔会释放促炎反应因子，某些血液降解产物能够与中枢系统免疫细胞如小胶质细胞上的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）结合，作为损伤相关的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）激活免疫应答。

已有研究发现某些PRRs如Toll样受体-4与SAH后发生DCI及不良预后相关。此外，小胶质细胞作为SAH后脑组织中主要的炎症细胞发挥重要作用，部分针对小胶质细胞的研究发现，SAH后小胶质细胞显著上调，进一步提示了炎症反应在SAH中具有重要作用，可能是后期出现继发性损伤和相关并发症如DCI的重要病理生理基础。

亦有研究发现神经系统炎症反应可能是导致脑血管痉挛的原因之一，某些炎症相关生物标志物如C反应蛋白、白细胞介素6、白细胞介素8、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、肿瘤坏死因子及基质金属蛋白酶等可以用来预测血管痉挛的发生，可以作为脑血管痉挛的生物标志物。

因此，炎症反应在SAH后DCI发生中具有重要作用，抑制SAH后炎症反应的治疗是否能够减少DCI的发生、改善患者预后，尚需进一步研究证实。

8 血脑屏障的破坏和细胞凋亡

血脑屏障是脑组织和脑血管间的屏障，发生SAH后可能通过多种途径如炎症反应和氧化应激反应等导致血脑屏障破坏。有研究表明血脑屏障破坏与DCI具有相关性。

关于细胞凋亡，有研究发现SAH后早期脑损伤会激活细胞凋亡通路，导致DCI的发生。应用小干扰RNA抑制促凋亡蛋白，能够减轻血脑屏障破坏程度，使神经功能得到部分改善，同时降低了患者死亡率，从而推测细胞凋亡可能也参与了SAH后DCI的发生过程。

综上所述，目前研究已发现了多种可能导致SAH后发生DCI的病理生理机制，尽管目前临床上仍将血管痉挛作为预防DCI发生的重点观察指标，但对其病理生理机制的认识不应再仅局限于血管痉挛。

现已有许多证据表明，血管痉挛并非导致DCI的唯一原因，很多情况下DCI和相关不良预后的发生并不能用血管痉挛作出解释，因而针对其他可能的病理生理机制，仍需进一步研究探索和证实。

而关于DCI的治疗方式，除目前推荐的尼莫地平外，尚无其他明确有效的治疗方式，通过探索DCI的其他病理生理机制，期待找到更具针对性的治疗方法，从而改善患者的功能预后。

（参考文献略）

来源：郭加欢,赵性泉.蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的病理生理机制探讨[J].中国卒中杂志,2021,16(07):746-751.