1、表现

       肝脏毒性主要表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高，最常出现在ICI首次用药后8～12周。

 2、诊断及治疗

       诊断上，需要排除肝脏肿瘤进展、其他药物引起的肝功能损伤、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎活动等。治疗上，总体原则与其他irAE大致相同，1级毒性可继续使用ICI并加强保肝；2级及以上肝脏毒性，给予甲基泼尼松龙或泼尼松治疗；2～3级毒性经治疗后下降至≤1级后，且泼尼松剂量≤10 mg/日时，可重新开始ICI治疗； 4级肝脏毒性建议永久停用ICI。对激素治疗不敏感的患者，可考虑加用他克莫司。与其他irAE处理略有不同的是，由于英夫利昔单抗本身存在肝脏毒性，不建议在发生肝脏毒性患者上使用。

3、合并肝炎患者注意事项

       我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染大国，乙肝病毒携带者占我国总人口的7.18%；特别在肝细胞癌（HCC）上，绝大多数患者合并乙肝病毒感染、是HCC的最主要病因。因此，本《指南》在肝脏毒性管理上具有有别于欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国国家综合癌症网络(NCCN)、肿瘤免疫治疗学会（SITC）等指南的“中国特色”，更加关注在肝炎背景下的毒性管理。

       在纳武利尤单抗治疗晚期HCC的CheckMate-040研究中， HBV或丙型肝炎病毒（HCV）感染患者占总人数的48.1%，与非HBV或HCV感染患者相比，有效率和免疫相关肝炎的发生率均无显著性差异。在使用纳武利尤单抗期间不但没有观察到HBV的再激活，部分患者中甚至观察到HCV RNA水平的短期降低。在帕博利珠单抗治疗晚期HCC的KEYNOTE-224研究中，合并HBV或HCV感染者占总入组人数的25%，总体免疫相关性肝炎的发生率仅3%，没有1例患者发生HBV或HCV的再激活。疗效方面，未合并病毒性肝炎患者发生肿瘤缩小者占58%，合并HBV感染者为57%，合并HCV感染者为39%。在卡瑞丽珠单抗治疗我国晚期肝癌患者的II期研究中，纳入HBV阳性患者占83.9%，ALT或AST升高的发生率分别为23.0%和24.4%，3/4级发生率分别为1.4%和4.6%。因此，目前认为，肿瘤合并病毒性肝炎(HBV或HCV)患者使用ICI，在全程管理病毒性肝炎的前提下，ICI相关肝脏毒性可控，疗效与未感染者无显著差别。

       对于合并HBV感染的患者，需在HBV-DNA＜2000 IU/mL后再开始ICI治疗。即使HBV-DNA定量不高，如果HBsAg(+) 和/或HBcAb(+)，也推荐在首次ICI使用前开始给予抗病毒治疗（推荐核苷类似物，恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测HBV-DNA和乙肝两对半；对于合并HCV感染者，由于直接抗病毒药物(DAA)在HCC发生发展中的影响尚无定论，干扰素等抗病毒药物与ICI的作用机制是否相互影响未知，且以上HCC的临床研究并未排除未经治疗的HCV感染患者。目前认为，合并HCV感染的肿瘤患者，无须在ICI治疗的同时接受DAAs或干扰素抗病毒治疗，但仍须定期监测HCV RNA水平。

      另外，对于激素的减量时间，本《指南》相对于ESMO指南持更为谨慎的态度。ESMO指南对于2级肝脏毒性，认为可在2周内完成激素减量；CSCO专家推荐激素减量时间需≥4周。 

作者 | 寻琛 刘秀峰（东部战区总医院全军肿瘤中心）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）