结核性脑膜炎(Tuberculous meningitis，TBM)是中枢神经系统结核最常见和最严重的致死和/或致残的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染急症类型，已引起全球公共卫生关注。全球TBM患者占结核病患者的1%~5%，占肺外结核患者的5%~10%。TBM与肺结核共病率可达29.4%~62.64%，其中58.8%与肺结核相关，12.3%与粟粒性结核有关。TBM易患人群主要包括5岁以下儿童、老年人，免疫受损人群如糖尿病、癌症、器官移植、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者，也可发生于无免疫抑制患者。TBM是肺外结核中最严重的类型，若诊断延误，预后较差，目前按照世界卫生组织(WHO)推荐的方案治疗，病死率或神经致残率仍高于50%，且TBM患者若皮质受累可反复和持续癫痫发作而增加病死率。

TBM若早期治疗可治愈，并且可减轻或恢复致盲等严重后遗症。然而，由于TBM非特异性的临床和影像学特点，尤其是老年患者的临床表现不典型，常导致诊断延迟，延误初始治疗，最终导致致死性结局，增加病死率，广泛耐药性TBM使治疗结局更差。Wasserman等认为最佳的TBM治疗策略是采用联合治疗方法，包括最有效的抗MTB治疗、研发靶向作用更强的调节宿主炎症反应的药物以及积极治疗并发症，其中合理的药物治疗策略包括使用高剂量利福平和其他具有良好血脑屏障渗透性和宿主导向治疗(Host-directed therapy，HDT)的抗MTB药物。

目前敏感TBM患者的治疗倾向于利福平(R)+异烟肼(H)+乙胺丁醇(E)+吡嗪酰胺(Z)(HREZ)联合氟喹诺酮类(FQ)药物的9个月以上的化学治疗、免疫、介入等综合治疗，选择血脑屏障穿透性高的药物、增加部分药物剂量和联合应用FQ是目前治疗的有限选择。而对于耐多药TBM化学治疗，需考虑药物的血脑屏障通透性和至少4种敏感有效的一、二线抗结核药物的长程治疗。

WHO推荐治疗敏感TBM的方案为2个月HRZE强化和9~12个月HR巩固治疗方案(2HREZ/9~12HR)。目前TBM的治疗方案基于肺结核的治疗方案：2个月HRZE强化和10个月HR巩固治疗(2HREZ/10HR)，并未考虑不同抗结核药物穿透血脑屏障的能力，故目前尚缺乏最佳方案。除考虑改善与生存有关的因素(早期治疗和皮质激素等)外，选药时还需考虑能较好透过血脑屏障和血脑脊液屏障，因此治疗肺结核的最佳方案对TBM并不是最有效的。目前虽然采用标准的抗结核治疗方案和皮质激素辅助治疗，但是约50%的TBM患者仍出现神经后遗症，亦提示需更好的针对宿主和病原体的药物治疗策略。

吡嗪酰胺具有较好的穿透脑脊液能力，是缩短疗程的一种关键药物，吡嗪酰胺不能耐受的患者疗程应延长至18个月。高剂量吡嗪酰胺可能比标准剂量(25~30 mg/kg)更有效，使用高剂量的吡嗪酰胺也可能是优化TBM治疗的一个潜在选择。乙胺丁醇是目前推荐治疗TBM方案中穿透脑脊液能力最差的药物，因此有研究对其作用产生质疑，并提出需要其他替代治疗药物。

利福平由意大利米兰Dow-lepetit研究实验室从地中海诺卡菌的天然代谢物利福霉素化学修饰后开发成功，并于1968年成功完成临床试验并引入临床应用，是治疗TBM关键药物之一。TBM患者采用¹¹C标记的利福平治疗后进行正电子发射计算机断层扫描显示利福平穿透脑脊液能力差。利福平为高蛋白结合药物，穿透脑脊液的能力差，标准剂量利福平(10 mg/kg)在脑脊液中的浓度仅为血浆浓度的12%，较难达到MTB的最低抑菌浓度(MIC)(0.2~0.4 mg/L)，因此增加TBM患者血浆利福平浓度可能使其获益。目前而言，至少每日1次20~35 mg/kg的利福平口服剂量可增加血浆和脑脊液中的利福平浓度，改善TBM患者的临床疗效，安全性尚好，对生存率的结论有待进一步研究。

传统的TBM治疗采用2RHZE/10RH，异烟肼是最重要的一线抗结核药物，具有极强的脑脊液穿透能力和杀菌活性，可缩短疗程。虽然异烟肼通过血脑屏障能力强，但大剂量异烟肼的临床获益尚不明确，故推荐成人每日使用剂量为300~600 mg，儿童每日剂量为10~20 mg/kg，最大剂量为600 mg。异烟肼暴露与高生存率、病死率相关，与TBM患者的快速异烟肼代谢表型相关。因此，高剂量异烟肼对TBM的治疗价值仍需进一步研究，尤其是快代谢型患者。异烟肼加入TBM的治疗方案，可较快改善TBM患者的体温、昏迷指数以及脑脊液中白细胞计数，还可提高儿童TBM的治疗成功率。

WHO推荐MDR/利福平耐药结核病(RR-TB)脑膜炎最好以药物敏感试验为指导，并结合抗结核药物的血脑屏障通透性选择药物。耐多药TBM最佳治疗方案亦未明确，左氧氟沙星、卡那霉素、乙硫异烟胺、利奈唑胺等均具有较好的脑脊液穿透性，故多种药物联合使用可能可组成有效方案。

FQ药物莫西沙星和左氧氟沙星具有强的MTB杀菌活性，且穿透中枢神经系统能力较好，是治疗RR-TB的必需药物。一项随机对照研究发现，加入一种FQ可增强抗结核效果，因此FQ很有希望成为TBM的一线治疗方案的组成部分。利奈唑胺由于具有良好的生物学活性、极强的脑脊液穿透能力和有效杀灭MTB作用，也是治疗耐药肺结核的有效药物。由于利奈唑胺具有中等强度的早期杀菌活性和良好的PK特点，在脑脊液等组织中分布广泛，对敏感的儿童和成人TBM患者具有较好的疗效。

环丝氨酸和乙硫异烟胺均具有较好的脑脊液穿透能力，可作为乙胺丁醇的替代药物。以乙硫异烟胺为基础的治疗方案对儿童TBM具有较好的疗效，但是两药的局限性表现在与剂量相关的神经系统和胃肠道不良反应。德拉马尼具有较好的穿透脑组织和损伤组织的能力，而且德拉马尼治疗耐药TBM患者具有较高的临床改善率和生存率，在TBM的治疗中发挥重要作用。研究发现，亚胺培南/西司他丁治疗儿童TBM常出现癫痫，因此儿童TBM应优先选择美罗培南。其他药物如对氨基水杨酸和乙胺丁醇血脑屏障透过力较差，不能作为治疗MDR-TB/RR-TB脑膜炎的有效药物；阿米卡星和链霉素仅在出现脑膜炎症时才可通过血脑屏障。

 引用本文: 王乐乐, 郭建琼, 李俊刚, 等.  结核性脑膜炎治疗研究进展 [J] . 中华临床感染病杂志, 2021, 14(5) : 392-398. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2021.05.012.