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ABPA的治疗目标包括控制症状,预防急性加重,防止或减轻肺功能受损,预防支气管肺结构出现不可逆性损害。ABPA患者应尽量避免接触曲霉等变应原,脱离过敏环境对于控制症状、减少急性发作非常重要。药物治疗在抑制机体曲霉变态反应的同时,可清除气道内曲霉定植,防止支气管及肺组织出现不可逆损伤。
口服激素是ABPA的基础治疗,能有效抑制过度免疫反应,并减轻曲霉引起的炎症损伤。早期应用口服激素治疗,可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化。大部分患者对口服激素治疗反应良好,短时间内症状缓解、肺部阴影吸收。口服激素的剂量及疗程取决于临床分期。有研究提示,中等剂量激素与高剂量激素在治疗效果上相当,同时不良反应更少。对于并发哮喘急性发作期的ABPA患者,推荐中等剂量口服激素,以尽量减少激素带来的不良反应。高剂量激素并不能为患者带来进一步疗效获益,也不会延缓其进展为激素依赖性ABPA的时间。Ⅰ期和Ⅲ期患者使用的泼尼松起始剂量推荐为0.5 mg/kg,1次/d,2周;继以0.25 mg/kg,1次/d,4~6周;然后酌情减量,建议每2周减5~10 mg,可隔日给药。治疗时间依据疾病严重程度不同而有所差异,总疗程因人而异。Ⅳ期患者可能需要长期口服小剂量激素维持治疗。合并糖尿病的患者应尽可能减少激素的剂量,并密切监测血糖,及时调整降糖药物。
关于单用口服激素和口服激素联合抗真菌药物的疗效比较,国内的回顾性研究表明联合治疗可延缓ABPA患者首次出现急性加重的时间,而印度的1项随机对照试验也发现联合治疗组患者急性加重减少的趋势。在口服激素与伊曲康唑(itraconazole)联用时,需注意其相互作用可能导致糖尿病控制的恶化。
激素静脉冲击疗法可能对于难治性、长期使用激素但病情恶化的ABPA患儿有益;对于部分囊性纤维化合并ABPA的Ⅳ期患者,急性发作且对口服激素和抗真菌药物无反应时,短时间(3 d)激素静脉冲击疗法可有效。
单独使用吸入激素(ICS)并无临床获益。但全身激素减量至≤10 mg/d(泼尼松当量)时联合使用ICS可能有助于哮喘症状的控制,并减少全身激素用量。
抗真菌药物通过减少气道真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。抗真菌药物可以改善症状,减少口服激素的剂量,减少反复急性加重,对于具有中心性支气管扩张患者的初始治疗,口服激素依赖或激素治疗后复发的患者,建议使用抗真菌药物。伊曲康唑可减轻症状,减少口服激素用量,同时降低血清总IgE水平、减少痰嗜酸性粒细胞数目。有研究发现伊曲康唑单药或泼尼松单药治疗ABPA急性加重,均显示出明显疗效,但伊曲康唑具有更少的不良反应。伊曲康唑联合泼尼松治疗ABPA,治疗后1年内急性加重率较泼尼松单药治疗组低,且1年内急性加重率可降低10%以上。成年患者伊曲康唑常规用量为200 mg/次,口服,2次/d,疗程4~6个月;如需继续用药,可考虑减至200 mg/次,1次/d,4~6个月。伊曲康唑有口服胶囊和口服液两种剂型。服用胶囊制剂需要胃酸以利吸收,可与食物或酸性饮料一起服用,应避免同时服用质子泵抑制剂和抗酸药;而口服液则需空腹时服用。由于口服伊曲康唑生物利用度的个体差异大,有条件者建议进行血药浓度监测。伊曲康唑的不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、肝毒性等。因此,建议用药期间监测肝功能。
其他唑类如伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)也具有同样的疗效。研究发现伏立康唑单药与泼尼松单药治疗ABPA急性加重,具有相似的效果。伏立康唑的用法用量为:200 mg/次,口服,1次/12 h(体重≥40 kg),或100 mg/次,口服,1次/12 h(体重<40 kg);疗程同伊曲康唑。伏立康唑的不良反应包括肝功能损害、肢端水肿、皮疹、恶心、呕吐,均比较少见;视觉异常相对多见,停药后可很快恢复。应用伊曲康唑、伏立康唑无效或无法耐受者,亦可试用泊沙康唑。
奥马珠单抗(omalizumab) 奥马珠单抗是重组人源化抗IgE单克隆抗体,通过与IgE的Cε3区域特异性结合,降低游离IgE水平,同时降低效应细胞表面IgE高亲和力受体FcεRI表达而发挥作用。近年的临床研究显示奥马珠单抗治疗ABPA可改善症状,减少口服激素剂量,减少急性加重和住院次数,并改善肺功能。安全性良好,不良作用少见(主要表现为支气管痉挛、低血压、晕厥、荨麻疹、喉或舌的血管性水肿等)。对于激素依赖性或长期激素治疗有禁忌的患者可考虑使用。奥马珠单抗的治疗剂量需根据基线血清总IgE和体重,利用剂量表来确定给药剂量和给药频率(每2周或4周给药1次),最大的治疗剂量为600 mg,每2周1次。建议治疗16周后综合评估疗效,有效者建议继续用药,疗程至少12个月。考虑到ABPA患者血清总IgE可明显升高,奥马珠单抗的最佳剂量选择仍需进一步研究明确。
其他生物制剂 如美泊利单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、贝那丽珠单抗(benralizumab)、度普利尤单抗(dupilumab)等,通过阻断2型炎症反应而发挥治疗作用。有个例或小样本研究报道,用于常规治疗无效的ABPA患者,可改善症状,减少急性加重次数,不良反应少,但目前不作为常规推荐。
节选自《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(2022年修订版)》
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