陈亚进教授：近年来，中晚期肝癌的系统治疗进展较快，免疫治疗的出现使其治疗模式由最初单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为一线或二线治疗的首选方案，转变为靶向联合免疫治疗。这一治疗策略的变化是基于各种治疗方法不同的抗肿瘤作用机制，协同产生了1+1＞2的效益，弥补了单药治疗的局限性。因此，在未来相当长的时间里，联合治疗可能会成为中晚期肝癌的一线治疗方案。

目前，已有几种联合治疗方案在晚期肝癌的一线治疗中取得了较好的结果，如“可乐”组合——帕博利珠单抗联合仑伐替尼的KEYNOTE-524研究，这项Ib期开放性、单臂、多中心研究在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上再次报道了更新数据。100例患者使用“可乐”组合一线治疗的临床结果显示，客观缓解率（ORR）高达46%（95% CI 36.0%-56.3%），明显优于两种单药15%~20%的ORR；更可喜的是，其中11例患者达到了完全缓解（CR），部分缓解（PR）患者为35例。随着病例数的累积和随访时间的延长，我相信KEYNOTE-524研究将达到令人欣慰的结果，目前这一联合治疗方案也是我们在临床上应用较多的，临床实践中也观察到了比较理想的抗肿瘤效果。

图1  KEYNOTE-524研究设计

图2  KEYNOTE-524研究结果

IMbrave150研究头对头比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）和索拉非尼在晚期肝癌一线治疗的疗效。结果显示，T+A联合治疗组的ORR为27.3%，8例患者达到了CR，无论是生活质量还是无进展生存、总生存方面，联合治疗都超越了索拉非尼单药治疗组。

今年ESMO年会上也报道了国产原研药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，即“双艾”组合用于一/二线肝癌患者治疗的II期RESCUE研究结果，一线、二线治疗组的ORR分别为46%和25%。

上述多项研究均显示免疫联合靶向治疗已将中晚期肝癌的治疗从单药转变为联合治疗模式，将来除非有强效的单药突破，否则这一联合治疗模式必然是未来的发展方向。

陈亚进教授：当前，免疫联合靶向治疗改善晚期肝癌患者的ORR，甚至是OS的提高，具体的作用机制尚未完全明确，但是我们知道免疫治疗更关注免疫微环境，TKI靶向治疗更注重调节血管的正常化，两者联合产生协同作用，可发挥更好的杀伤肿瘤细胞作用，从而提高ORR，更大化患者的临床获益。目前已开展多项研究，以期更透彻更清晰地阐述这一联合治疗模式的优势。

既往对于如何筛选靶向治疗或免疫治疗可能的获益人群，尚未形成统一的标准。尽管已有PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）和错配修复缺陷（dMMR）等应用于免疫治疗的疗效预测，但仍有部分免疫治疗获益人群无法通过上述生物标志物进行筛选，这也提示我们在联合治疗过程中，更应注重寻找可能获益的人群，通过联合免疫微环境、分子靶点的表达状态等，实现精准的治疗。

未来，一方面我们需要继续开展大型II/III期临床研究评估各种治疗策略的有效性。通过这些临床研究的开展，将既往单药靶向治疗或化疗，调整为标准的联合治疗策略，如TKI联合免疫治疗，随着研究的深入，不断优化治疗策略。另一方面，基于已有的循证医学证据，临床实践中，对于经济条件允许的中晚期肝癌患者，通常优选TKI联合免疫治疗方案，否则可采用序贯方案，单药治疗无效或疾病进展后考虑联合方案。

陈亚进教授：既往国内外指南对肝癌的治疗建议多为单一的治疗方案，如手术、肝移植、介入治疗等，随着循证证据的累积和临床实践的不断探索，联合治疗逐步应用于临床。我认为联合治疗应包括两方面，第一，系统治疗的联合，如靶向联合免疫治疗，靶向联合化疗等。本次ESMO也公布了复旦大学附属中山医院研究团队开展的GEMOX化疗、仑伐替尼和PD-1抑制剂的联合在胆道肿瘤的治疗探索，实现了较高的ORR和疾病控制率。

第二，系统联合局部治疗手段，未来中晚期肝癌应全程管理，整体布局。在上述系统治疗的基础上，联合TACE、肝动脉灌注、局部消融以及转化治疗后的手术治疗，这样不仅注重了局部病情的控制，也针对中晚期肝癌这一全身性疾病特点开展系统性治疗。系统联合局部的治疗手段更符合中晚期肝癌的生物学特性，也将成为未来一线治疗的优化选择；同时，既往单一治疗手段的疗效评价系统也将进行相应的调整。由此可见，全程化的管理理念、治疗方案的制定和整体评价系统的调整将共同促进中晚期肝癌患者预后的改善，提高患者的总生存。

审批号：MI-PD1-0603-CN

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