研究结果

CANVAS研究共纳入4330例2型糖尿病合并心血管疾病高危人群，中位年龄61岁，男性占66%，所有治疗组的基线特征相似，中位随访74个月。

在调整了年龄、性别和心血管疾病史后，与安慰剂相比，卡格列净300mg可显著降低复合心血管终点的发生率（HR 0.83，95%CI 0.68-1.00；p=0.049)。相比之下，卡格列净100mg与安慰剂相比，在复合心血管终点方面没有发现差异（HR 0.96，95%CI 0.80-1.15；p=0.64)。

与安慰剂相比，卡格列净100mg（HR 0.5，95% CI 0.25-0.96,p=0.039）和卡格列净300mg（HR 0.42，95%CI 0.21-0.86,p=0.017）均与复合肾脏终点发生率显著降低有关。

与安慰剂相比，卡格列净300mg组白蛋白尿进展至较高阶段（A1至A2或A2至A3）的比例较低（HR0.83 ,95%CI 0.73-0.95,p=0.006），而100mg组未显示此结果(HR 0.94,95%CI0.83-1.07,p=0.326)。

与安慰剂相比，300mg组的全因死亡率显著降低(HR 0.78,95%CI0.63-0.97,p=0.027)，100mg组的死亡率有降低趋势。三组间的急性肾损伤发生率相当。在300 mg卡格列净组，观察到严重高钾血症发生率减少的趋势。所有次要终点和安全终点结果见下表。

研究结论

CANVAS研究的事后分析显示卡格列净对心血管终点的影响存在剂量依赖性。两种剂量的卡格列净似乎对预防临床肾脏硬终点同样有效。此外，卡格列净的两种剂量安全性均良好。研究结果表明，在具有高心血管风险的2型糖尿病患者中，可以考虑使用更高剂量的卡格列净。

研究点评

近年来，SGLT2抑制剂的一系列研究EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE、VERTIS-CV和SCORED等均以心血管事件为主要研究终点对此类药物在2型糖尿病患者中的心血管保护作用进行了研究。此外，这几项研究都把肾脏保护作用作为次要终点进行了评估。

与安慰剂相比，恩格列净、卡格列净和索格列净在2型糖尿病患者主要心血管不良事件的发生率方面均显示了显著优效性。达格列净和埃格列净在主要心血管不良事件的发生率上则表现为非劣效。一方面，这可能和研究设计的差异、入组患者不同的基线特征有关。另一方面，不同的SGLT2抑制剂在药理学方面的差异也可能对研究结果产生了影响。

基于最新循证医学证据，多部心血管、肾脏疾病指南均对SGLT2抑制剂的使用做出一致推荐，但现有指南并未针对SGLT2抑制剂使用剂量做出具体推荐。目前各类SGLT2抑制剂说明书中针对血糖控制调整剂量的建议如下：在eGFR≥45mL/（min·1.73m²）的人群中，达格列净推荐起始剂量每日5mg，对于需要额外增加血糖控制的患者，剂量可以增加至每日10mg；恩格列净起始剂量每日10mg，若需要额外增加血糖控制，剂量可以增加至25mg每日。在eGFR≥60mL/（min·1.73m²）的人群中，卡格列净起始剂量推荐每日100mg，若需要额外增加血糖控制，建议剂量可以增加至300mg每日。

在以心血管结局为主要终点的临床试验中，EMPA-REG OUTCOME研究显示恩格列10mg与安慰剂相比HR为0.85（95%CI 0.72-1.01；P=0.07），恩格列净25mg与安慰剂相比HR 为0.86（95%CI 0.73-1.02；P=0.09），未发现剂量差异。在针对肾脏保护作用的研究中，多数采用SGLT2抑制剂的固定剂量，未比较不同剂量对肾脏终点的影响。血糖控制与器官保护的剂量存在差异，降糖剂量可能并不等于心肾保护最佳剂量。

本研究结果显示不同于其他SGLT2抑制剂，卡格列净在高剂量下更显著的心血管获益，可能源于卡格列净的SGLT1/2双重抑制效应；而心血管终点和肾脏终点的分离结果，反映了SGLT2抑制剂对不同器官的作用机制差异：心血管获益的作用机制——渗透性利尿/血流动力学改善等可能存在剂量依赖，肾脏保护作用机制如管球反馈抑制，具有非剂量依赖的特点。

研究提示在临床实践中应个体化用药，心血管高风险患者或可考虑高剂量卡格列净，而低风险患者可能无需追求高剂量，但同时也需要考虑高剂量安全性的问题。未来需要更多SGLT2抑制剂作用机制的研究探索，也期待更多真实世界数据研究，阐明不同剂量SGLT2抑制剂在临床实践中的长期有效性和安全性。