1、PARP及PARP抑制剂的作用机制 

       聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP) 是一种广泛存在于真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶家族，对保持基因组稳定性有重要意义。PARPi可抑制PARP的催化活性，导致DNA单链损伤修复障碍。另外，Murai等研究发现，PARPi同NAD+结合使PARP催化结构域发生可逆性变构，导致锌指结构域同DNA损伤部位紧密结合，并难以从DNA单链解离进而阻碍损伤修复，此过程成为“PARP trapping”。当DNA单链损伤持续存在并累积可导致复制叉停滞，并产生双链断裂，DNA双链断裂可通过HRR进行修复，但在gBRCA1/2突变的HRD细胞中，则无法修复DNA双链断裂损伤，进而导致细胞凋亡，此过程成为合成致死。合成致死机制为PARPi治疗gBRCA1/2突变和HRD的相关肿瘤提供了理论依据，但PARPi所致的DSB仍可通过NHEJ、单链退火修复等其他非精确途径进行代偿修复，可能导致PARPi耐药，具体机制仍待探索。 

2、 PARPi治疗gBRCA1/2突变TNBC疗效 

       目前研发并用于临床的PARPi主要有：奥拉帕尼（Olaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）、鲁卡帕尼（Rucaparib）、维利帕尼（Veliparib）和塔拉唑巴（talazoparib）。2018年美国食品药品监督管理局（FDA）批准Olaparib和talazoparib单药用于晚期gBRCA1/2突变的乳腺癌临床治疗，其他种类PARPi治疗gBRCA1/2突变乳腺癌有关临床试验仍处I-II期阶段。通过gBRCA1/2突变检测特异性筛PARPi治疗有效人群，为包括TNBC在内的晚期乳腺癌患者提供高效、低毒的靶向治疗新选择。 

2.1 Olaparib 

       Olaparib是首个获批上市用于实体肿瘤治疗的PARPi。2009年Fong等通过I期临床研究发现，Olaparib治疗晚期各线gBRCA1/2突变的乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌临床获益率为63%(12/19），除轻度消化系统不良反应外无其他3-4级严重副作用。

       Tutt等在一项II期多中心随机对照研究中对Olaparib的合理药物剂量进行探索，在gBRCA1/2突变的乳腺癌患者中（其中53.7%为TNBC），高剂量组（400mg,bid）较低剂量组（100mg,bid）治疗反应率高（41% 对比 22%），中位PFS获益1.9月。安全性方面，高剂量组3-4级不良反应发生率相对较高（41% 对比 33%）。

       OlympiAD是一项Ⅲ期、开放的随机对照研究，在晚期gBRCA1/2突变的乳腺癌患者中（其中49.6%为TNBC）对比单药Olaparib（300mg,bid）与标准治疗（卡培他滨、长春瑞滨、艾日布林）的有效性及安全性。Olaparib组在首要研究终点PFS方面取得2.8月获益（P<0.001），且治疗反应率提高31.1%。单药Olaparib组3级以上不良反应发生率低于标准化疗组（36.6% 对比 50.5%），因副反应导致治疗中断Olaparib组发生率为5%，标准治疗组发生率为8%。

       Olaparib单药治疗可改善gBRCA1/2突变晚期乳腺癌患者的预后，部分研究表明Olaparib（400mg,bid）联合其他细胞毒类药物（顺铂、拓扑替康、甲氮咪胺）治疗同样具有抗肿瘤活性，但剂量依赖性血液系统毒性发生率增加。Balmana等通过一项I期随机对照研究证实Olaparib（50mg,bid）联合顺铂(60 mg/m2）治疗晚期gBRCA1/2突变TNBC反应率为71%，3级以上不良反应发生率较Olaparib（100-200mg,bid）联合顺铂(75mg/m2）组低。

       目前Olaparib在联合治疗方案中的合理用药剂量及周期，以及在新辅助治疗阶段的疗效与安全性仍有待进一步研究。PARTNER研究对比紫杉醇、卡铂联合或不联合Olaparib新辅助治疗TNBC及gBRCA1/2突变乳腺癌患者的有效性及安全性，目前研究正在进行中。 

2.2 Talazoparib 

       Talazoparib较其他几种PARPi具有较高的DNA诱捕活性及生物利用度。Shen等通过细胞试验证实在BRCA1/2突变和PTEN突变的细胞中，Talazoparib抗肿瘤活性是其他PARPi抑制剂的20-200倍。

       Bono等在一项I期、多中心临床研究中，初步探索BRCA1/2 突变和散发性肿瘤患者人群中，Talazoparib的抗肿瘤活性、合理剂量与安全性。结果提示Talazoparib最大耐受剂量为1.0 mg/day，半衰期为50小时。1.0 mg/day治疗剂量组中，BRCA1/2突变的乳腺癌患者治疗反应率为50%（7/14）。3级以上不良反应包括贫血（24%，17/71）、血小板减少（18%，13/71）。

       ABRAZO研究是一项II期、双队列、分阶段的临床随机对照研究，将gBRCA1/2突变的局部晚期或晚期乳腺癌患者随机分至两组：铂类治疗后进展（组1，49例）或大于3种非铂类化疗方案治疗后进展（组2，35例），观察Talazoparib（1.0 mg/day）的疗效及安全性。Talazoparib在两组患者中均显示较好的抗肿瘤活性，ORR（10% 对比 13%),CBR(18% 对比 23%)，中位PFS（4.0月 对比 5.6月)均相近。3级以上不良反应为：贫血（35%）、血小板减少（19%）和中性粒细胞减少（15%），无3级以上非血液学不良反应。

       EMBRACA研究是一项开放、Ⅲ期的随机对照临床研究，在gBRCA1/2突变的晚期HER-2阴性乳腺癌患者人群中，对比Talazoparib单药(1 mg/d；287例)与标准单药方案(卡培他滨，艾日布林，吉西他滨或长春瑞滨；144例)的有效性和安全性。Talazoparib单药组在首要终点PFS中取得3.0月获益（P<0.0001），24周总缓解率较标准治疗组提高35.4%（62.6% 对比 27.2%；P<0.0001），CBR提高32.5%（68.6% 对比 36.1%）。Talazoparib单药组3级以上血液学不良反应发生率较高（55% 对比 39%）,但非血液学不良反应发生率低。同Ⅲ期OlympiAD研究结果类似，Talazoparib相比标准化疗安全性良好，改善患者预后，为携带gBRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者提供了又一新的治疗选择，并于2018年10月经FDA批准用于gBRCA1/2突变的晚期乳腺癌临床治疗。

        目前暂缺Talazoparib联合其他化疗药物治疗gBRCA1/2突变TNBC的高级别证据。Litton等探索Talazoparib（1 mg/d）单药新辅助治疗gBRCA1/2突变的HER-2阴性早中期乳腺癌的疗效与安全性。Talazoparib新辅助治疗2月后，经超声评估平均中位肿瘤体积较基线下降88%（30%-98%），主要血液学不良反应包括：中性粒细胞减少，贫血和血小板减少；非血液学不良反应包括：恶心，呕吐和乏力。本研究是PARPi单药用于新辅助治疗的首项研究，但本研究为单臂设计，样本量不足，缺少合理的病理评价指标，结论仍需前瞻性、大样本的随机对照研究加以验证。 

2.3 Veliparib 

       Veliparib是PARP-1和PARP-2抑制剂，对BRCA1/2突变的部分实体瘤具有抗肿瘤活性,但目前缺少大样本Ⅲ期研究证实Veliparib单药或联合用药治疗gBRCA1/2突变乳腺癌的疗效与安全性。

       Pahuja等开展了针对gBRCA1/2突变及部分wBRCA1/2TNBC和浆液性卵巢癌的I期临床研究。发现Veliparib最大耐受剂量为400mg/bid，在gBRCA1/2突变肿瘤亚组治疗反应率为40%，临床获益率为68%。

       多项I、II期临床研究探索Veliparib联合其他化疗药物治疗晚期gBRCA1/2突变乳腺癌的有效性与安全性，但未取得理想的治疗反应率与临床获益率，且增加血液学不良反应发生率。

       BrighTNess是一项Ⅲ期、多中心、双盲、分阶段、安慰剂对照的临床研究，比较卡铂、Veliparib联合紫杉醇对比卡铂联合紫杉醇或紫杉醇单药新辅助治疗TNBC的有效性及安全性。但由于缺少BRCA1/2分层及生存数据，本研究结果提示卡铂可使高危gBRCA1/2突变TNBC患者在新辅助治疗阶段获益，而非Veliparib。

       BROCADE 3研究是一项正在开展的Ⅲ期、安慰剂对照的临床研究，比较卡铂、紫杉醇联合或不联合Veliparib治疗gBRCA1/2突变的晚期HER-2阴性乳腺癌的疗效与安全性，其结果值得期待。 

2.4 Niraparib 

       Niraparib是一种选择性PARP-1、PARP-2抑制剂，为数不多的临床研究结果提示Niraparib在治疗gBRCA1/2突变的乳腺癌可能具有潜在作用，具体疗效及安全性有待进一步研究证实。Niraparib治疗晚期实体瘤I期研究结果提示，在4例gBRCA1/2突变的乳腺癌中有2例达到病理部分缓解，20例gBRCA1/2突变的卵巢癌中有8例达到部分病理部分缓解。最大耐受剂量为300 mg/d，平均半衰期为36.4小时。安全性方面，无3级以上不良反应，主要1-2级不良反应为贫血、恶心、乏力、血小板减少。NCT02826512研究、BRAVO研究等有关Niraparib治疗BRCA1/2突变的乳腺癌II-Ⅲ期研究正在进行中。 

2.5  Rucaparib 

       Rucaparib经FDA批准用于治疗gBRCA1/2突变的晚期卵巢癌，其治疗gBRCA1/2突变乳腺癌的机制、剂量及周期、治疗效果及安全性尚待进一步研究，NCT01009190和NCT01074970等I-II期临床研究正在进行中。

作者 | 杨柳 刘淼 王殊（北京大学人民医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）