难治性肾病综合征是肾脏病临床诊治中常见而重要的问题，该类患者病情复杂、病程迁延、预后不良，应当加以重视，积极寻找导致“难治”的原因，遵循诊治规范，提高缓解率是本病处理的重要原则。

难治性肾病综合征（NS）目前尚无统一定义，通常将激素抵抗、激素依赖和频繁复发的原发性NS归入难治范畴。其中，激素抵抗一般指接受强的松1 mg/kg/d治疗8-12周无缓解或接受强的松2 mg/kg/d治疗4周无缓解；激素依赖指连续2次于激素减量至隔日使用或停用14d内出现复发；频繁复发则是指起始6个月的治疗期内出现2次或以上的复发，或12个月内复发3次以上。

值得注意的是，2021年版KDIGO指南建议将“难治”的临床定义依据病理类型进一步细化。例如，对于原发性膜性肾病（pMN），由于治疗起始后12-24个月均可能存在持续的蛋白尿，故蛋白尿阳性并不足以定义“治疗抵抗”，治疗抵抗的pMN或称难治性pMN是指：

（1）患者确诊时抗PLA2R抗体阳性，经足量、足疗程的一线免疫抑制治疗后，抗PLA2R抗体持续高滴度阳性或无变化；

（2）患者抗PLA2R抗体持续阴性，经一线免疫抑制治疗6个月以上仍持续表现为NS。

而对于局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），KDIGO指南则建议将激素抵抗定义为：给予强的松1 mg/kg/d治疗8~12周无缓解或接受强的松2 mg/kg/隔日治疗至少16周，蛋白尿持续＞3.5g/24h或尿蛋白/肌酐＞3500 mg/g，较基线值下降不足50%。

因此，临床对于“难治性”NS的诊断，需要依据具体情况，临床结合病理进行分析。

对于“难治”的NS患者，临床医生应当重视对病因的鉴别，重点排查是否存在以下因素：

1.及时发现并去除诱因：对于因诊断问题、治疗不规范、存在并发症或有明确诱因者，及时发现并进行针对性的治疗，有些患者是可以达到临床缓解的。

2.合理调整免疫抑制治疗方案：以难治性pMN为例，首先评估患者的依从性，并完善外周血B细胞计数、钙调磷酸酶抑制剂药物（CNI）浓度、IgG水平等检查评估治疗药物效能；确诊治疗抵抗后，则应依据eGFR水平及初始方案调整后续治疗策略：

（1）患者出现治疗抵抗时eGFR较初始治疗时无明显变化：

（2）患者出现治疗抵抗时eGFR下降，则考虑更换为激素联合CTX方案。

（3）由撤药或减量速度过快引起者，应小心减慢撤药速度，延长最小量使用时间，但具体时间要因人而异，不能一概而论，要综合平衡药物副作用和患者整体康复情况。在副作用极小的情况下，可以最大限度（甚至数年）使用最小维持量，以减少复发。

3.新型生物制剂治疗：近年来，新型生物制剂的出现为难治性NS带来了曙光。目前，RTX已成为pMN的一线治疗选择，而对于难治性原发性FSGS，RTX也表现出了一定的治疗效果。最近一项共纳入21项研究的Meta分析结果显示，RTX治疗激素依赖或频繁复发的FSGS完全缓解率为43%。此外，有关奥法木单抗治疗激素抵抗的原发性NS的药物临床试验尚在进行中，有希望在未来为难治性NS患者提供更多的治疗选择。

4.结合基因检测结果制定个性化治疗方案：对于明确存在遗传因素所致难治性NS的患者，基因检测有助于临床医生预判免疫抑制治疗效果。例如，对于肾穿刺病理表现为FSGS而基因检测明确为NPHS1等基因突变所致遗传性FSGS的患者，其对激素及免疫抑制剂治疗反应差，可考虑规避使用该类药物，避免激素相关副反应。

5.对症支持治疗：限制钠盐摄入、利尿、必要时输注白蛋白，对于存在高凝状态的患者，重视预防性抗凝治疗，此外，密切随访观察，及时发现感染并积极控制，避免诱发NS的“难治”。

来源：本文选自中国医学论坛报《肾小球疾病的诊治策略》专题