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四环素类抗生素是一类独特的抗生素，由于其活性范围广，被广泛用于治疗社区和医院感染，其作用机制为特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位点结合，阻止氨基酰-tRNA在该位上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。四环素类抗生素目前已经发展到第四代。金霉素、土霉素和四环素是四环素家族的第一代成员(图1)；第二代以米诺环素和多西环素为代表；替加环素于2005年获得美国食品与药物管理局(FDA)批准用于临床治疗，是四环素类唯一的第三代成员；奥马环素和依拉环素属于第四代成员，均于2018年获得FDA批准用于临床治疗。目前，替加环素、奥马环素和依拉环素属于新型四环素类抗生素。
替加环素是在米诺环素C-9位进行修饰的半合成衍生物。与米诺环素相比，其体外抗菌活性更强，可能是因为与靶点更强的亲和力以及C-9位引入的叔丁氨基酰胺避免了细菌外排和核糖体突变保护，使其对米诺环素耐药菌依然有效，但较差的口服生物利用度以及恶心、呕吐等不良反应限制了其应用。
之后通过在C-7和C-9位形成新的C-C键，设计合成了多种四环素类衍生物，找到一种新型氨甲基环素类药物奥马环素。因其独特的C-9位氨基甲基侧链，与核糖体结合位点30S亚基结合作用更强，抑制细菌蛋白合成的能力更强，也可有效避免细菌自身外排作用。在细胞试验中，该化合物不受四环素外排泵或者核糖体保护的影响，对多种四环素耐药的临床分离菌株都表现了出色的活性。奥马环素有静脉和口服制剂，用于治疗成人的社区获得性细菌性肺炎 (CABP) 和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (ABSSSI)，且临床上没有观察到恶心、呕吐等不良反应。另外四环素类衍生物依拉环素，用于治疗复杂腹腔内感染 (cIAI)，但是不适用于治疗复杂性尿路感染（cUTI）,在C-7和C-9位进行化学修饰，舍弃氨甲基四环素类药物的结构，引入单氟原子，在体外对多种G+和G-病原体都有良好活性，并且克服了由于外排泵和核糖体保护而引起的耐药，但是对铜绿假单胞菌无活性。因此替加环素侧重广谱覆盖革兰阳性/阴性/厌氧菌，依拉环素针对革兰阴性耐药菌活性得到优化，奥马环素强化对革兰阳性菌的活性并支持口服给药。
细菌对四环素类抗生素耐药的分子机制包括4种：四环素类特异性外排泵、核糖体保护、酶失活和多药外排泵。新型四环素类药物主要通过修饰基团克服细菌耐药性，如替加环素在对多数外排泵及核糖体保护蛋白介导的耐药有效，但铜绿假单胞菌天然耐药，长期使用可能导致革兰阴性菌（如肺炎克雷伯菌）耐药率上升；奥马环素对四环素特异性外排泵（如TetK/TetL）耐药菌仍有效，但对部分抗万古霉素肠球菌（VRE）活性有限，对MRSA耐药率稳定，但对肠球菌耐药性需关注（尤其VRE）；依拉环素对携带金属β-内酰胺酶（如NDM-1）的CRE具有显著活性，目前对CRE耐药率极低（<5%），但需警惕过度使用导致的耐药基因（如tetX）传播。
四环素类药物生物利用度有差异，由于肠道吸收不足，替加环素和依拉环素目前只有注射剂型。奥马环素可以口服，在禁食的健康受试者中，口服奥马环素生物利用度为34.5%。四环素类药物组织分布广泛。
替加环素和依拉环素经肝脏代谢，人肝微粒体和肝细胞的体外研究显示奥马环素不被代谢，以原型或活性产物形式通过尿液和胆汁/粪便排泄。四环素类药物为时间依赖性抗菌药物，且具有较长的抗菌药物后效应。
1.替加环素
静脉滴注常规剂量：首剂100mg，随后一次50mg，每12小时1次。每次滴注时间为30-60分钟。根据感染的严重程度、感染部位、临床表现和细菌学进展情况决定疗程。用于治疗复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染时，推荐疗程为5-14日；用于治疗社区获得性细菌性肺炎时，推荐疗程为7-14日。重度肝功能损害（Child Pugh分级为C级）者，首剂100mg，随后一次25mg，每12小时1次。
2.依拉环素
静脉滴注常规剂量：推荐剂量为一次1mg/kg，每12小时1次。推荐总疗程为4-14日，根据感染的严重程度、部位及患者的临床应答情况决定。重度肝功能损害（Child Pugh分级为C级）者，第1日剂量为一次1mg/kg，每12小时1次；从第2日开始剂量为一次1mg/kg，每24小时1次。
3.奥马环素
口服给药/静脉滴注常规剂量：起始负荷剂量为第1日单次静脉滴注200mg；或静脉滴注一次100mg，共2次。维持剂量为静脉滴注一次100mg，一日1次；或口服一次300mg，一日1次。推荐疗程为7-14日。肝肾功能不全患者无需调整剂量。
新型的四环素类抗生素虽然为抗菌治疗打开了新思路，抗菌疗效比以往的药物更加优秀，但由于其用药途径的限制以及四环素类本身容易导致耐药的特性，过度使用或滥用更应该予以关注。
药师建议在追求更好的抗菌疗效的同时，也更要关注患者是否产生耐药的情况，尤其对于儿童患者尤其应予以注意，本类药品依然不推荐8岁以下儿童使用。随着广谱抗菌药物的应用，新型四环素类抗生素在治疗多重耐药菌感染具有一定的前景，但其用药时间仍相对较短，尚需更多科学设计的临床试验评价治疗多重耐药菌感染的效果，以确定其作为抗菌药物的真正价值。
来源 中国医学科学院血液病医院药学部
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