概述

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)是一种常染色体显性遗传病，主要由结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli，APC)突变引起，以结直肠广泛分布腺瘤为临床特征，约1％的结直肠癌由该病所致。根据肠道腺瘤的数量其可分为经典型FAP(classic FAP，CFAP，腺瘤数量>100枚)和衰减型FAP(attenuated FAP，AFAP，20枚<腺瘤数量≤100枚)，CFAP和AFAP罹患结直肠癌的终身风险分别为100％和80％。APC突变的基因位点与息肉多少、肠外表现有一定的基因型与表型的关联性。对于CFAP家系，青少年应该开展遗传咨询和基因筛查及肠镜检查。AFAP家系可推迟至18岁，同时需关注包括上消化道肿瘤、硬纤维瘤（desmoidtumor，DT）、甲状腺肿瘤等可能影响生存的肠外肿瘤。

FAP由位于染色体5q21-q22的抑癌基因APC的胚系致病变异引起。现已报道FAP相关APC基因突变有1000余种，其中多数为移码和无义突变(>80％)，约15％的病例存在基因大片段缺失。两个APC等位基因均发生失活突变是FAP发生腺瘤的必要条件，多数患者因一个APC等位基因发生遗传突变，而另一等位基因发生体细胞突变或基因缺失(二次打击)，导致功能性APC蛋白缺失和β-联蛋白(β-catenin)异常蓄积、Wnt信号通路异常从而调控细胞增殖和分化。多达25％的FAP患者为新发胚系APC基因突变，并无明确的FAP家族史。

FAP存在基因型与表型的关联性，AFAP的突变位点主要位于APC基因两端(密码子157之前、1595之后)和9号外显子选择性剪切区(312～412密码子)。CFAP的突变位点位于178～309密码子以及409～1580密码子，其中60％的突变位于1284～1580密码子之间，该区域也被称为突变密集区(mutation cluster region，MCR)。最常见的APC突变位点为1309和1061密码子，约占所有致病性突变的30％。突变位于1250～1464密码子通常会导致严重的息肉病表型(>1000枚息肉，发病年龄多<20岁，结直肠息肉恶变早，其结直肠癌的中位发病年龄34岁)。新生儿FAP发病率为1／23700～1／6850，人群患病率为(2～3)／10万，男女发病率相近，全球范围均有分布。

FAP的临床表现包括肠内表现和肠外表现两大类。多数患者在出现结直肠癌相关症状(如消化道出血、腹痛和腹泻)前临床症状不典型。CFAP以结肠和直肠铺满数百个至数千个腺瘤性息肉为特征，息肉直径2～5mm，一般<10mm，出现息肉的平均年龄为16岁；AFAP诊断年龄较晚(发病平均年龄>50岁)，分布于近端结肠。FAP常伴发的其他临床表现包括胃十二指肠息肉、DT、甲状腺肿瘤、脑肿瘤、骨肿瘤、先天性视网膜色素上皮肥厚(congenital hypertrophy of retinal pigmented epithelium，CHRPE)、牙齿异常(阻生牙、根骨粘连、牙发育不全、多生牙)、青年性鼻咽血管纤维瘤、肾上腺腺瘤和表皮样囊肿等。34％～90％的FAP患者存在十二指肠腺瘤，其好发于壶腹部和壶腹周围区域。十二指肠癌的终身风险为3.1％～5.0％，是FAP患者的第二大死亡原因。腺瘤可发生于胆囊、胆管和小肠，特别是回肠末端。约10%～20%的FAP患者合并DT，DT多发生在腹腔内或腹壁，尽管其不具备远处转移的能力，但因侵袭性生长侵犯重要脏器、造成脏器梗阻或缺血可导致患者死亡。1962年，Gardner首次报道一个FAP家族，该家族成员既有大量肠道息肉，又合并骨瘤、表皮囊肿和DT等肠外病变，FAP合并DT、骨瘤三联征又被称为Gardner综合征。

累计发现≥10个结直肠腺瘤的患者均应考虑FAP。若有腺瘤史合并FAP结肠外表现，例如十二指肠/壶腹部腺瘤、DT、乳头状甲状腺癌、CHRPE、表皮样囊肿或骨瘤，即使腺瘤的绝对数量较少，也应疑诊FAP。通过经典的家系常染色体显性遗传模式、典型的内镜下密布肠道息肉表现和经典的肠外表现，多数情况下可做出FAP临床诊断。对于临床考虑FAP患者应进行APC基因胚系突变检测，予以明确诊断。

对于≥10个结直肠腺瘤的患者，建议开展包括APC、MUTYH、POLE、POLD1、GREM1在内的更为广泛与其他息肉病相关的基因检测，以避免漏诊和误诊。需规范采集患者个人史、家族史、腺瘤病理类型。如发现APC基因胚系突变，需对一级亲属开展遗传学评估和基因检测。推荐未成年者开始基因筛查的年龄是10～12岁。应与育龄期FAP患者讨论生殖阻断和产前基因检测（植入前胚胎遗传学诊断）等优生相关事宜。

常见的需要与FAP鉴别诊断的疾病包括：

预防性全结肠或全结直肠切除手术是本病的治疗方式。对于明确或怀疑存在结直肠癌，或腺瘤存在高级别异型增生的患者，建议限期手术；对于出现症状(如胃肠道出血)、有多个6～10mm息肉且无法通过内镜清除或连续检查中发现息肉明显增多的患者，建议早期手术；对于年龄<18岁、无严重息肉病且无早期癌症家族史或严重基因型的患者，结直肠切除术的时间可以个体化。如手术延迟，则建议每年进行1～2次结肠镜检查。FAP患者的手术方式包括三种：结直肠全切(total proctocolectomy，TPC)联合永久回肠末端造口术、TPC联合回肠储袋-肛管吻合术(ileal pouch anal anastomosis，IPAA)以及结肠次全切联合回直肠吻合术(ileo-rectal ana stomosis，IRA)。对于CFAP患者，通常推荐TPC+IPAA；由于AFAP患者中右侧表型常见，直肠通常少见甚至可完全幸免，故AFAP患者可考虑在结肠次全切除术+IRA术后，通过内镜随访检查直肠的息肉负荷；对于直肠息肉内镜下无法完成切除的患者，也可考虑TPC+IPAA；若患者存在DT风险，建议行TPC+IPAA，因为一旦发生肠系膜DT和系膜缩短，则由IRA转为IPAA可能较困难。

化学治疗在FAP患者中有推迟预防性结直肠切除时间、预防IRA术后保留直肠患者出现息肉恶变及预防上消化道肿瘤(主要是十二指肠腺瘤)等作用。小样本研究提示内镜切除联合每日100mg阿司匹林能够显著降低FAP患者>5mm结肠息肉复发风险。舒林酸联合厄洛替尼的治疗也能够显著降低十二指肠的息肉负担。由于相关研究样本量小、随访时间不足，目前口服化学治疗的临床研究结果均未获得明确指南推荐。如果发生转移，可以借鉴结直肠癌或其他相应的部位的原发肿瘤（如十二指肠癌）治疗指南。

若不治疗，近100％的CFAP、80％的AFAP患者将罹患肠癌，患结肠癌的平均年龄为39岁，7％的FAP患者在21岁前诊断结肠癌。对于CFAP家系，10～12岁应开始APC基因遗传筛查，突变携带者应从10～15岁起行结肠镜检查，并持续终身。对于明确肿瘤突变位点的患者亲属，如基因筛查未发现突变，则遵循普通人群肠镜筛查流程即可。

如前所述，除结直肠癌外，可能影响预后的疾病包括小肠癌(尤其是十二指肠癌)、甲状腺乳头状癌、DT等，突变携带者应从25～30岁起或从诊断为FAP时开始胃镜监测，从25～30岁起开始颈部甲状腺彩超检查，腹部手术后1～3年内完成腹部CT或磁共振成像，之后每5～10年复查。对于有DT阳性家族史、腹部手术史、APC基因1444密码子突变等危险因素的患者，需每年行腹部查体，出现症状立即行影像学检查。

AFAP家系由于发病年龄较晚，突变携带者可从18～20岁起每1～2年行结肠镜检查，并持续终身。对于腺瘤过多而不能内镜下清除的患者，或是内镜监测在技术上不可行的患者，应行结肠切除术。其他随访原则与CFAP类似。

来源：国家卫生健康委官网