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日前，上海市胸科医院基础医学研究中心主任、检验科主任兼输血科主任王佳谊教授领衔，联合海内外多家研究团队，在国际知名学术期刊《细胞》（Cell）发表最新研究成果。研究发现，一种新型的杀死肿瘤细胞的方式，可能会“减弱”免疫系统活性，基于此，研究团队揭示了肿瘤免疫治疗新靶点，并为此类免疫治疗困境提出了新的解决思路。
人们普遍认为，治疗中，如果肿瘤细胞被杀死，就更容易激活免疫系统，帮助身体清除残余肿瘤。但是，王佳谊主任团队通过系统比较不同细胞死亡方式后发现，情况并没有那么简单。有些细胞死亡方式，是“拉响警报”，会大声提醒免疫系统“敌人来了”。而“铁死亡”虽然能直接杀死肿瘤细胞，却并没有有效唤醒免疫系统。团队进一步研究发现，“铁死亡”的肿瘤细胞在死亡过程中，会释放一种名为 GPX4 的蛋白，这种蛋白是免疫系统的“干扰项”，会减弱免疫活性。
研究发现，铁死亡释放的 GPX4 会与树突状细胞表面的 ZP3 受体结合，这种结合会让人们整体的抗肿瘤免疫反应明显减弱。通过进一步对大量患者临床样本及公共数据库的系统分析，发现ZP3在胰腺癌、肺癌、肾癌等多种实体肿瘤中普遍出现较高含量，且个体含量越高，患者的预后往往就越差。与此同时，在部分对化疗反应不佳的胰腺癌患者中，研究人员观察到他们血液中 GPX4 水平明显升高。上述结果提示，GPX4 和 ZP3 不仅在肿瘤免疫抑制过程中发挥重要作用，还有可能成为评估免疫治疗疗效及患者预后的潜在“风向标”。
在多种小鼠肿瘤模型中，研究团队进一步尝试使用特异性抗体阻断 GPX4 与 ZP3 之间的相互作用。结果令人振奋：这一干预能够显著逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，使化疗、放疗及免疫治疗的抗肿瘤效果同步增强，并显著延长实验动物的生存时间。这一发现表明，若能在临床实践中提前识别和精准阻断GPX4–ZP3这一新靶点，有可能会促进治疗效果的进一步提升。
此项研究是上海市胸科医院在肿瘤标志物基础与转化研究领域的又一重大突破，彰显了中国学者在国际肿瘤研究前沿的创新能力与影响力。王佳谊主任表示：“这项研究不仅解释了铁死亡在某些情况下削弱免疫治疗效果的原因，更为肿瘤免疫治疗的精准分型与疗效评估提供了可检测、可干预的生物标志物。我们期待通过后续临床转化研究，让更多患者从免疫治疗中持续获益。”
供稿 | 上海市胸科医院
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