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TAPIS研究:静脉溶栓后早期替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性缺血性卒中

2026-05-09作者:论坛报寒夜资讯
原创

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作者:复旦大学附属华山医院神经内科血管组 曹楠 董漪




2026年5月6—8日,第12届欧洲卒中组织大会(ESOC 2026)于荷兰马斯特里赫特召开。

来自首都医科大学附属北京天坛医院的王伊龙教授公布了TAPIS试验的结果,并同步发表于《柳叶刀》杂志。

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一、研究背景


缺血性卒中患者即便接受静脉溶栓,仍有近半数无法获得优良功能预后。血小板介导的再闭塞及微血管血栓形成是导致这一现象的可能机制,理论上早期启动抗血小板治疗或可抑制血小板聚集、防止血管再闭塞,从而改善结局。然而,出于对出血转化的顾虑,指南长期不推荐静脉溶栓后24 h内使用抗血小板药物。此前探索该策略的ARTIS试验[1](静脉阿司匹林)因显著增加颅内出血(4.3% vs 1.6%)且无获益而终止;MOST试验[2](静脉依替巴肽)未减少残疾反而增加死亡率;ASSET-IT试验[3](静脉替罗非班)虽显示出疗效但轻度增加了症状性颅内出血风险;而针对轻型卒中人群的EAST试验[4](氯吡格雷联合阿司匹林)亦未显现获益,且受限于CYP2C19功能缺失基因的高携带率。


在此背景下,针对“合适的时机、合适的药物以及合适的人群”这一科学问题,ESOC 2026大会上,来自首都医科大学附属北京天坛医院的王伊龙教授公布了TAPIS试验的结果,旨在验证发病6 h内启动“替格瑞洛联合阿司匹林”口服双联抗血小板治疗(DAPT),作为静脉溶栓辅助治疗策略在急性缺血性卒中患者中的疗效和安全性。



二、研究设计


TAPIS试验是一项由研究者发起的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,计划纳入1380例发病6 h内、接受或拟接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。


入组患者按1:1随机分配至早期双抗组(替格瑞洛180 mg负荷量+阿司匹林100 mg首剂,继以替格瑞洛90 mg每日2次+阿司匹林100 mg每日2次,共7天)或安慰剂对照组(匹配的安慰剂),随后两组均转为开放标签的阿司匹林单药治疗。


研究允许在排除颅内出血后,对符合预设标准的神经功能恶化患者给予替罗非班补救治疗。

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1. 入组标准

  • 年龄18~80岁;

  • 缺血性卒中,发病在6 h以内;

  • 已接受或拟在发病4.5 h内接受阿替普酶或替奈普酶静脉溶栓治疗;

  • 静脉溶栓前NIHSS评分为4~10分,且第5项(上肢)或第6项(下肢)中至少有一项评分≥1分(以减轻天花板效应);

  • 已签署知情同意书。


2. 主要排除标准

  • 计划接受血管内治疗;

  • 病前mRS评分≥2分;

  • 发病后已接受任何抗血小板治疗;

  • 存在出血或其他脑部病理性疾病;

  • 既往凝血功能障碍、系统性出血、血小板减少或中性粒细胞减少;

  • 既往心房颤动或正在接受抗凝治疗(华法林、肝素、凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂);


3. 主要终点

  • 90 d时优良功能结局,即mRS评分0~1分的患者比例


4. 次要终点

  • 90 d时mRS评分0~2分的患者比例;

  • 90 d时mRS评分的分布(序贯分析);

  • 7 d时神经功能改善,即NIHSS评分较基线下降≥4分的患者比例;

  • 90 d时生活质量评估,即EQ-5D量表评分;

  • 90 d时日常生活活动能力,即Barthel指数≥95分的患者比例;

  • 90 d内缺血性卒中复发的患者比例。


5. 安全性结局

  • 36 h内症状性颅内出血发生率(ECASS-III标准);

  • 7 d内症状性颅内出血发生率(ECASS-III标准);

  • 36 h内脑实质血肿类型2(PH2)发生率(SIST-MOST标准);

  • 7 d内脑实质血肿类型2(PH2)发生率(SIST-MOST标准);

  • 90 d内出血事件发生率(GUSTO标准);

  • 90 d内不良事件发生率;

  • 90 d内严重不良事件发生率。



三、研究结果


自2024年4月至2025年9月,TAPIS研究共纳入1382例急性缺血性卒中患者,其中早期DAPT组690例,安慰剂对照组692例。


患者中位年龄为65.6岁,男性占71.7%,女性占28.3%。两组基线人口学和临床特征总体均衡。患者溶栓前NIHSS评分中位数为6分,提示研究主要聚焦中度神经功能缺损人群。从卒中病因构成看,大动脉粥样硬化和小动脉闭塞为最主要病因,分别占41.2%和53.3%;心源性栓塞比例较低,为0.7%。研究中,超过70%的患者在静脉溶栓后接受研究药物,静脉溶栓开始至首次研究药物给药的中位时间约为65 min。

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主要终点

早期双抗组患者90 d良好功能预后(mRS 0~1分)的比例显著高于安慰剂对照组(RR 1.11, 95%CI 1.03~1.20)。

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次要终点

早期双抗组90 d mRS 0~2分比例79.7% vs 74.7%(RR 1.07),mRS序贯分析共同比值比1.24(95%CI 1.02~1.50),7天时NIHSS下降≥4分的比例58.0% vs 54.5%(RR 1.06),以及生活质量评分EQ-5D和Barthel指数≥95分的比例均显著更优。

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安全性结局

两组症状性颅内出血发生率均极低且无统计学差异:36 h内症状性颅内出血发生率分别为0.9% vs 0.7%(RR 1.20,P=0.76),7 d内分别为1.0% vs 0.9%(RR 1.17,P=0.78);脑实质血肿类型2的发生率同样组间无差异。

两组任意出血事件的总体发生率(7.2% vs 6.1%,P=0.38)以及严重不良事件发生率(7.0% vs 6.9%,P=0.99)均相近。

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值得注意的是,早期双抗组接受补救性抗血小板治疗的比例显著低于安慰剂组(7.2% vs 11.7%),校正补救治疗影响后的敏感性分析仍支持早期双抗的优效性(RR 1.15,P=0.0008)。

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亚组分析

亚组分析未发现任何基线特征对治疗效应存在显著交互作用,提示获益方向一致。

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四、研究结论


该大规模随机对照临床试验证实,对于NIHSS评分为4~10分、接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者,在症状出现后6 h内早期启动“替格瑞洛联合阿司匹林”口服DAPT,可显著改善患者90 d功能预后,且不显著增加症状性颅内出血风险。这一发现为静脉溶栓后的早期抗栓管理提供了新的高质量循证依据,并可能改写未来的临床实践指南。



参考文献


1. Zinkstok SM, Vermeulen M, Stam J, de Haan RJ, Roos YB. A randomised controlled trial of antiplatelet therapy in combination with Rt-PA thrombolysis in ischemic stroke: rationale and design of the ARTIS-Trial. Trials. 2010;11:51. doi: 10.1186/1745-6215-11-51

2. Adeoye O, Broderick J, Derdeyn CP, Grotta JC, Barsan W, Bentho O, Berry S, Concha M, Davis I, Demel S, et al. Adjunctive Intravenous Argatroban or Eptifibatide for Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2024;391:810-820. doi: 10.1056/NEJMoa2314779

3. Tao C, Liu T, Cui T, Liu J, Li Z, Ren Y, Zhao X, Xie F, Li J, Wang H, et al. Early Tirofiban Infusion after Intravenous Thrombolysis for Stroke. N Engl J Med. 2025;393:1191-1201. doi: 10.1056/NEJMoa2503678

4. Chen HS, Cui Y, Li XQ, Wang XH, Jiang CH, Li J, Yuan ZM, Zhao LW, Kong N, Mi HN, et al. Early antiplatelet treatment for minor stroke following thrombolysis: the EAST trial. Eur Heart J. 2026;47:746-756. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf702



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