胰腺癌（PDAC）素有“癌王”之称，其高度恶性和极易转移的特性令人生畏。临床统计显示，即便是在肿瘤尚小的早期阶段（T1-T2期），竟有超过60%的患者已经发生了淋巴结转移。这些本应作为机体免疫防线“哨卡”的淋巴结，为何在胰腺癌面前如此轻易地沦陷？这背后是否存在一种隐藏的“内鬼”机制，在为癌细胞的侵袭暗中“修桥铺路”？

近日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授与周天兴副研究员团队在国际肿瘤学知名期刊Cancer Discovery（IF=33.3）上发表了题为“Senescent cancer-associated fibroblasts drive early-stage lymph node metastasis in pancreatic cancer through lactate-mediated metabolic-epigenetic rewiring”的重要研究成果。该研究揭示了胰腺癌早期淋巴结转移和局部免疫抑制微环境形成的全新机制：肿瘤间质中的衰老相关成纤维细胞（senCAFs）通过代谢-表观重塑，不仅为癌细胞搭建“转移快车道”，还建立起一个免疫抑制的“安全港”，助长了肿瘤的全身扩散。

在胰腺癌肥沃的间质土壤中，存在着一群特殊的细胞——衰老相关成纤维细胞（senCAFs）。以往人们认为细胞衰老是抗癌的防御机制，但研究发现，在胰腺癌微环境中，这些“老而不死”的细胞反而分泌大量的代谢产物和信号因子，成为推动转移的“幕后黑手”。研究团队通过多中心临床样本分析发现，胰腺癌组织中senCAFs的丰度与患者的早期淋巴结转移密切相关。更惊人的是，这些senCAFs就像是淋巴管的“施肥者”，显著促进了微淋巴管的新生，为癌细胞向淋巴结进军开辟了物理通道。

这一过程是如何实现的？研究团队利用多组学分析揭示了一场精密的“代谢-表观”接力：

发生糖酵解重塑的senCAFs会向细胞外释放大量的乳酸。

淋巴管内皮细胞（LECs）通过转运蛋白SLC16A1“嗅”并吸收了这些乳酸，随后乳酸进入细胞核，导致组蛋白H3K24发生乳酸化修饰。

这种修饰像开关一样，精准激活了LECs体内的丝氨酸合成通路。

丝氨酸合成的增强提高了内皮细胞的抗氧化能力，使其能抵御肿瘤微环境的压力，疯狂生长并编织成严密的淋巴网络。

简而言之，senCAFs通过乳酸这一“代谢物语言”，在表观遗传层面重新编写了淋巴管的生长指令，使其成为癌细胞转移的“高速公路”。

除了“修路”，senCAFs还极其狡猾地为癌细胞准备了“掩体”。研究发现，受到senCAFs“调教”的淋巴管内皮细胞会分泌趋化因子CCL17。这种因子会特异性地从引流淋巴结中招募CCR4+Treg细胞。这些抑制性免疫细胞如同保镖一般聚集在淋巴管周围，形成了一个物理上的“免疫抑制生态位”。当癌细胞试图通过淋巴管转移时，周围的CD8+T细胞被阻隔在外，而Treg细胞则为癌细胞的扩散全程保驾护航。

基于这一全新发现，研究团队提出了“精准打击衰老细胞”的治疗新策略。通过高通量药物筛选，团队发现国产原研HDAC抑制剂——西达本胺（Chidamide）在低浓度下即可精准诱导senCAFs凋亡，且能抑制乳酸介导的表观遗传重塑。同时该研究团队在晚期胰腺癌中开展了西达本胺联合化疗和免疫治疗的临床研究，该方案展现了较大的临床转化潜力。

这一研究不仅首次系统阐明了senCAFs驱动胰腺癌早期淋巴结转移的“代谢-表观-免疫”三位一体机制，更为早期预测淋巴结转移和中晚期胰腺癌的“衰老靶向”免疫治疗方案提供了坚实的理论依据。该研究成果于2026年3月28日正式发表于Cancer Discovery。天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授、周天兴副研究员、王滨博士、解永杰博士、刘锐副主任医师、冯玉宽教授及余俊教授为论文共同通讯作者；周天兴副研究员、博士研究生闫璟瑞为论文共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金和天津市自然科学基金的资助。

本研究示意图

这项研究揭示了衰老的肿瘤相关成纤维细胞通过乳酸介导的代谢-表观遗传重编程，在早期胰腺癌中驱动淋巴结转移的关键机制：衰老CAFs通过增强糖酵解产生大量乳酸，被淋巴管内皮细胞摄取后诱导组蛋白H3K24la乳酸化修饰，进而激活丝氨酸合成通路以抵抗氧化应激，促进淋巴管生成；同时，衰老CAFs诱导淋巴管内皮细胞分泌CCL17，招募引流淋巴结中的CCR4⁺调节性T细胞形成免疫抑制性淋巴管周微环境，协同促进肿瘤转移。基于此，研究筛选鉴定出组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺可作为抗衰老药物选择性清除衰老CAFs，并在临床前模型中证实其与化疗及免疫检查点抑制剂联合应用可显著抑制转移，初步临床数据也显示该三联方案在转移性胰腺癌患者中具有良好的安全性和治疗响应，为靶向衰老CAFs的化疗-免疫联合治疗策略提供了重要依据。

郝继辉

主任医师 教授

博士研究生导师

天津医科大学党委书记、校长

天津医科大学肿瘤医院院长

国家杰出青年科学基金获得者

科技部重点领域创新团队带头人

百千万人才工程国家级人选

国家卫生健康突出贡献中青年专家

以第一完成人获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖、天津市自然科学特等奖、天津市科技进步奖一等奖、第十八届谈家桢临床医学奖、第十八届中国药学发展奖临床医学研究突出成就奖、华夏医学科技奖科学技术一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、教育部霍英东教学成果奖等科技奖励10余项，主持国家重点研发计划、国自然区域创新发展联合基金、国自然重点项目等省部级以上课题10余项，以第一作者或通讯作者（含共同）在Cancer Cell、Cell Res.、Cancer Discov.、Gut、Gastroenterolog、Sci Adv. 、Nat. Commun.等权威期刊发表论文百余篇。

周天兴

肿瘤学博士 临床医学博士后

现担任天津医科大学肿瘤医院胰腺癌防治研究中心副研究员、医师、硕士研究生导师。研究方向为胰腺癌衰老肿瘤微环境和治疗抵抗。担任天津市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会秘书。曾获天津医科大学卓越教师支持计划、天津医科大学肿瘤医院卓越优秀创新人才/青年优秀创新人才、青柑学者等称号，主持多项国家和省部级项目。以第一作者及通讯作者（含共同）在Cancer Discovery(x2)、Gut(x5)、Gastroenterology(x3)、Journal for Immunotherapy of Cancer、Cancer Research、Cancer Letters及Advanced Science（x2）等权威期刊发表SCI文章多篇。研究成果曾获天津市科技进步三等奖。

来源：天津医科大学肿瘤医院