我国慢性肾脏病（CKD）的患病率为8.2%，累计8200万人[1-3]。认知功能障碍（CI）是指在空间定位、学习和记忆、执行功能、语言理解和表达能力等领域中出现损害，血液透析（HD）患者中CI患病率达30%～87%[4-5]。CI是CKD患者中常见神经并发症之一，具有患病率高、临床容易忽视、治疗有限、预后不佳等特点，给个人、家庭及社会带来严重经济负担。因此，重视CKD患者CI病因、寻找干预靶点十分重要。罗沙司他是维持性血液透析（MHD）患者纠正贫血的重要药物，既往动物研究发现使用上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）药物可改善阿尔茨海默病（AD）小鼠模型认知功能[6]，但罗沙司他对于MHD患者的认知功能影响的相关研究较少。

本文拟通过前瞻性多中心队列研究观察罗沙司他对于MHD患者认知功能的影响及其与HIF-1α/解整合素-金属蛋白酶10（ADAM10）/β淀粉样蛋白（Aβ）通路的关联。

研究对象　采用前瞻性队列研究方法，选取2023年4月至2024年4月于德阳市人民医院、成都医学院第一附属医院、成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院、广汉市中医医院行MHD的患者作为研究对象。

纳入标准　①年龄≥18岁，透析3次/周，3～4 h/次，透析时间≥3个月；②诊断为肾性贫血，使用罗沙司他或促红细胞生成素（EPO）纠正肾性贫血，肾性贫血诊断标准详见《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[7]；③意识清楚，无心智功能障碍，能准确表达自己的意愿。

排除标准　①非CKD引起的贫血，如纯红细胞再生障碍性贫血等；②影响生存期的恶性肿瘤；③依从性差；④曾患心脑血管疾病者；⑤痴呆患者；⑥使用苯二氮卓药物；⑦有精神病史；⑧无法完成需要这些感官的测试；⑨预期寿命<6个月，在基线的6个月内计划进行肾移植或预计肾功能会恢复；⑩严重肝功能受损；⑪哺乳期、妊娠期。

本研究项目通过德阳市人民医院伦理委员会牵头审查并批准（批准文号2023-04-014-K01），其余各参与中心的伦理委员会均予以认可并备案。也获得了中国临床试验注册中心的批准（注册号ChiCTR2300070478），参与本研究所有患者均签署知情同意书。

分组及随访时间　依据患者入组时实际使用纠正贫血药物分为罗沙司他组和EPO组，药物剂量调整参照《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[7]，随访时间6个月（2023-04-01～2023-12-25）。

数据收集　一般资料：患者年龄、性别、教育程度、体质指数（BMI）、糖尿病和高血压患病情况，透析龄等。实验室指标：基线和6个月收集蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。当日透析前抽取空腹静脉血，分别送检白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、血清白蛋白（Alb）、血钙、血磷等，计算中性粒细胞绝对数/淋巴细胞绝对数（NLR）、计算全身免疫炎症指数（SII=NLR×PLT）。

认知功能评估　MoCA是在简易精神量表（MMSE）的基础上结合临床经验制定包含8个认知领域的筛查量表[8]，该量表总分范围为0～30。为校正受教育程度对评分结果的影响，教育年限≤12年在总分上加1分；MoCA评分越高，认知功能越好。MoCA量表由神经内科培训合格的研究人员于患者透析当日上机前完成评估，评估者对患者的贫血治疗药物使用情况设盲。

统计学分析　统计分析使用SPSS 25软件，使用R软件进行中介分析。倾向性匹配评分均衡基线差异。符合正态分布的数据用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内比较使用配对t检验。非正态分布计量资料，以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料以例（%）表示，组间比较选择χ²检验或Fisher精确检验。多因素回归分析进行敏感性分析排除混杂因素。为探索罗沙司他提高认知功能的潜在机制，以是否接受罗沙司他为暴露变量，随访时的MoCA总分为结局变量，随访时的HIF-1α、ADAM10、Aβ作为中介变量，估计罗沙司他在改善认知功能是否通过改变这三个中介因素介导。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

患者筛选纳入流程及倾向性匹配评分结果　共入组患者355例，男性185例（52.1%），年龄19～95岁，平均年龄57.74±13.35岁，其中EPO组287例（80.8%），罗沙司他68例（19.1%）。将组间存在差异的协变量作为匹配因素，采用1∶1最近邻匹配法（卡钳值设为0.1）进行倾向性评分匹配，成功匹配53对研究对象并开展6个月随访，最终EPO组43例、罗沙司他组48例完成随访及MoCA量表评估和相关实验室检查，经进一步筛选后，最终各纳入40例进行统计学分析（图1）。

图1　倾向性匹配及随访流程图

MHD：维持性血液透析；EPO：促红细胞生成素

倾向性匹配评分前后两组基线资料比较　将纳入研究患者在倾向性匹配评分前分析结果显示，Hb、BMI、NLR、Alb、血钙、总胆固醇（TC）组间具有统计学差异（P<0.05），将Hb、TC、BMI、NLR、Alb、血钙上述变量作为匹配因素进行倾向性匹配评分，匹配评分后两组除了性别、铁蛋白、TG组间差异具有统计学意义（P<0.05），其余变量无统计学差异（表1）。

表1　两组患者匹配前后基线资料比较

MoCA：蒙特利尔认知评估量表评分；BMI：体重指数；Hb：血红蛋白；NLR：中性粒细胞绝对数/淋巴细胞绝对数；Alb：血清白蛋白；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；SII：全身免疫炎症指数；PTH：甲状旁腺激素

匹配后两组患者MoCA评分比较　与基线相比，罗沙司他组随访6个月后MoCA评分总分、视空间及执行力、语言、抽象、延迟回忆得分较基线升高，差异具有统计学意义（P<0.05），其中MoCA评分及延迟回忆得分存在显著差异（P<0.001）；EPO组随访6个月后MoCA评分总分、视空间及执行力、语言、延迟回忆、定向得分差异具有统计学意义（P<0.05）；与EPO组相比，6个月时罗沙司他组MoCA总分高于EPO组，但组间差异无统计学意义；延迟回忆得分高于EPO组（P<0.05）（表2）。

表2　匹配后两组患者的MoCA评分及各领域得分比较

MoCA：蒙特利尔认知评估量表评分；P值：治疗前后组内比较；△P值：随访6个月后组间比较

匹配后随访6个月两组血浆HIF-1α、ADAM10、Aβ水平差值比较　与EPO组相比，罗沙司他组血浆HIF-1α、Aβ水平差值组间差异具有统计学意义（P<0.05），ADAM10差值组间差异无统计学意义（表3）。

表3　匹配后两组患者治疗前后血浆HIF-1α、ADAM10、Aβ水平差值比较

EPO：促红细胞生成素；HIF-1α：缺氧诱导因子1α；ADAM10：解整合素-金属蛋白酶10；Aβ：β淀粉样蛋白；差值：基线水平-随访6个月水平

罗沙司他与MoCA评分潜在机制的中介因素分析　利用3个中介模型分析罗沙司他与MoCA评分潜在机制。中介模型1：罗沙司他-HIF-1α-MoCA量表；中介模型2：罗沙司他-ADAM10-MoCA量表；中介模型3：罗沙司他-Aβ-MoCA量表。中介分析结果显示，罗沙司他对MoCA评分影响的自然直接效应β值分别为1.114、1.085、2.272，P均>0.05；自然间接效应β值分别为-0.038、0.007、-1.190，P均>0.05，中介效应估计值效应不显著，中介占比分别为3.2%、0.6%、34.3%，说明使用罗沙司他可能不是通过HIF-1α、ADAM10、Aβ中介影响MoCA评分（表4）。

表4　HIF-1α、ADAM10、Aβ对罗沙司他与MoCA评分关联的中介作用

HIF-1α：缺氧诱导因子1α；ADAM10：解整合素-金属蛋白酶10；Aβ：β淀粉样蛋白

敏感性分析　在调整了性别潜在混杂因素后，结果发现，罗沙司他与MHD患者延迟回忆的关联存在着统计学意义（b=0.949，t=2.536，P=0.013）。

本研究通过前瞻性多中心队列研究探索性地发现，罗沙司他对MHD合并肾性贫血患者认知功能有积极作用，并发现与EPO相比，罗沙司他改善延迟回忆方面能力优于EPO，同时通过中介效应模型对HIF-1α/ADAM10/Aβ通路进行初步探索，发现罗沙司他可能不是通过HIF-1α、ADAM10、Aβ通路中介影响MoCA评分。

罗沙司他通过稳定HIF-1α激活相关基因的转录来实现其相应功能，其在多种疾病中具有广泛的应用前景，包括神经系统疾病、CKD贫血等[9]。在神经系统疾病方面凸显神经保护作用：SU等[10]研究证实罗沙司他通过激活HIF-1α途径，减少半胱天冬酶3（caspase-3）等与细胞凋亡相关的蛋白表达，减轻炎症，促进细胞再生和分化。Li等[11]研究结果显示，罗沙司他通过激活抑郁大鼠模型的HIF-1通路及cAMP反应元件结合蛋白/脑源性神经营养因子信号通路，促进大鼠海马神经发生和突触可塑性，从而逆转大鼠的抑郁行为及减轻其记忆功能。既往临床前研究常用上调HIF-1α的药物中也观察到对认知改善的积极作用，在AD动物模型及细胞试验研究发现，通过激活HIF-1α通路促进α分泌酶依赖的淀粉样前体蛋白的加工减少Aβ沉积从而改善该动物模型的CI，同时还改善脑组织氧化应激和炎症[6]。综上所述，罗沙司他对神经退行性疾病改善都是积极有效的。

本研究通过罗沙司他组间及组内比较发现，其可以改善MHD患者认知功能，延迟回忆优于EPO组，且独立于Hb水平（EPO组 vs 罗沙司他组107.59±19.83 g/L vs 109.26±18.07 g/L，P=0.696）。近期一项罗沙司他在MHD患者中随机对照试验研究结果显示，罗沙司他治疗12周后MoCA评分高于常规治疗组（P<0.01），提示罗沙司他可改善MHD患者认知功能[12]，上述研究与本研究结果大致相符合，但此研究中有贫血改善、炎症标志物的下降，因此，认知改善可能是通过纠正贫血、下调炎症所致，不能说明是独立于贫血等方面改善认知。

既往上调HIF-1α的相关药物的研究结果显示[6]，乳铁蛋白可通过HIF-1α/ADAM10/Aβ通路减少Aβ的生成，改善AD小鼠的CI，从而提示乳铁蛋白改善AD小鼠模型的通路HIF-1α/ADAM10/Aβ。基于此，本研究检测了HIF-1α/ADAM10/Aβ通路指标探索罗沙司他是否通过该通路指标影响MHD患者的认知功能，HIF-1α/ADAM10/Aβ水平差值结果提示两组HIF-1α/Aβ水平差异具有统计学意义，中介分析结果显示，罗沙司他对MoCA评分的影响通过HIF-1α、ADAM10、Aβ中介效应估计值效应不显著，故罗沙司他可能不是通过HIF-1α、ADAM10、Aβ中介影响MoCA评分的。分析其可能原因：①罗沙司他以剂量依赖的方式稳定HIF水平并刺激红细胞生成及产生其他生物效应，本研究中罗沙司他为透析后口服，而抽血时机为下次透析前空腹，会导致HIF水平相对较低，可能对结果产生影响；②罗沙司他可能通过其他通路影响MoCA评分，后期需进一步进行机制探索；③外周血生物指标和脑内靶点的浓度及活性可能相关性有限，本研究仅仅使用中介分析进行探索性分析，不能等同于因果机制验证；④EPO可能通过激活其他信号通路（如PI3K/AKT、MAPK）间接上调HIF-1α表达。

本研究局限性：①影响MHD患者认知功能因素众多，包括传统危险因素、肾脏病及HD相关因素等，可能存在其他混杂影响因素，如透析充分性、吸烟[9]等，本研究并未纳入，后期需进一步验证；②研究纳入患者样本量少，随访时间较短，只针对MHD患者，后期需要通过大样本、多中心、长时间随访、不同CKD分期患者临床研究，进一步探索罗沙司他对CKD患者认知功能影响。

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